Účinky paroxetinu na kardiovaskulární funkce u septických pacientů

Etické aspekty Projekt byl schválen Etickým výborem pro výzkum nemocnic São José, Criciúma a Hospital Maternidade São José de Colatina - ES, center, která budou přijímat pacienty (CAAE 58552222.0.0000.5062 a 57637722.6.0000.5364).

Návrh studie a postupy Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie fáze 2 k vyhodnocení odpovědi na paroxetin u pacientů s diagnózou septického šoku. Zařazení pacienti budou randomizováni podle tabulky náhodných čísel (vytvořené generátorem náhodných čísel z graphpad.com) do tří skupin: skupina s placebem, skupina s paroxetinem (40 mg/den) nebo skupina s fluoxetinem (40 mg/den). Každá skupina bude dostávat příslušnou medikaci nebo placebo po dobu 5 dnů od randomizace nebo až 1 den po vymizení šoku.

Anamnéza pacientů včetně předchozích komorbidit, laboratorních testů, demografických údajů a proměnných souvisejících s přijetím na JIP bude prospektivně shromažďována na konkrétním formuláři přímo u pacienta nebo zákonného zástupce nebo prostřednictvím elektronické zdravotní dokumentace pacienta.

Plazma bude odebrána pro hodnocení hladin chemokinů a cytokinů (IL-6, IL-lp, TNF-a, IL-10 a IL-8). Bude odebrána plná krev k vyhodnocení internalizace alfa-1 adrenergních receptorů a CXCR2 průtokovou cytometrií. Kromě toho budou neutrofily extrahovány z plné krve pomocí Percoll gradientu, aby se vyhodnotily hladiny GRK2 a fosforylovaného GRK2 pomocí western blotu. Do studie byla zahrnuta skupina s fluoxetinem, protože ačkoli je to také léčivo inhibující zpětné vychytávání serotoninu, jako je paroxetin, nemá žádný účinek na GRK2. Odběry budou provedeny první (před podáním léku), druhý, třetí a pátý den po randomizaci. Každému pacientovi bude odebráno asi 10 ml žilní krve.

Způsobilí pacienti budou pozváni k účasti na výzkumu tím, že si přečtou a podepíší Podmínky bezplatného a informovaného souhlasu. Pokud se pacient nemůže rozhodnout, výzkumník kontaktuje rodinného příslušníka nebo zákonného zástupce, aby získal souhlas s výzkumem.

Randomizace

Randomizaci provede nevidomý tým zúčastněných center pomocí jednoduché randomizační tabulky a zapečetěných obálek obsahujících skupinu pacientů.

Pacienti budou rozděleni do každé ze skupin v poměru 1:1:1. Nevidomý výzkumný tým se nebude podílet na přímé péči o pacienty a bude zodpovědný za výdej všech potřebných léků.

Zásah

Studovaná intervence zahrnuje léky paroxetin a fluoxetin. Léčba bude prováděna s použitím paroxetinu (40 mg/den) nebo fluoxetinu (40 mg/den) nebo placeba po dobu maximálně 5 dnů nebo až jeden den po odeznění šoku. Protože se jedná o dvojitě zaslepenou randomizovanou klinickou studii, bude za randomizaci a vydávání léků odpovědná třetí osoba. Po podepsání informovaného souhlasu pacientem nebo jeho zákonným zástupcem tým informuje osobu odpovědnou za randomizaci subjektů. Dávka se bude skládat z kapsle paroxetinu nebo fluoxetinu nebo placeba (stejného tvaru, vůně a barvy), která bude podávána v jedné denní dávce perorálně nebo nasoenterální sondou. Zahájení léčby proběhne maximálně do 24 hodin po randomizaci.

Kritéria zařazení a vyloučení

Zařazení:

• Pacient starší 18 let;
• Pacient s diagnózou septického šoku po dobu kratší než 48 hodin a užívající minimální dávku noradrenalinu (0,01 mcg/kg/min);
• Pacienti a/nebo zákonní zástupci, kteří souhlasili s účastí ve studii prostřednictvím svobodného a informovaného souhlasu - TCLE před randomizací.

Vyloučení:

• Těhotná žena;
• Pacienti s neschopností používat gastrointestinální trakt;
• Pacienti se známou intolerancí paroxetinu a/nebo fluoxetinu;
• Pacienti, kteří současně užívají léky, které mohou potencovat výskyt serotoninového syndromu (tramadol, citalopram, escitalopram, sertralin, desvenlafaxin, venlafaxin, duloxetin, sibutramin, bupropion, amitriptylin, nortriptylin, lithium);
• Pacienti v péči na konci života nebo s očekávaným přežitím kratším než 24 hodin v době způsobilosti;

Primární výsledek

Variace kardiovaskulárního skóre SOFA mezi výchozí hodnotou (krátce po zařazení do studie, před podáním hodnoceného přípravku) a hodnotou o 48 hodin později (doba, kdy se očekává větší velikost účinku s ohledem na kinetiku paroxetinu na expresi / fosforylaci GRK2 ).

Sekundární výsledky

Kumulativní dávka vazopresoru během prvních 48 hodin po randomizaci; Variace v kardiovaskulárním skóre SOFA 24 až 120 hodin po randomizaci; Kumulativní dávka vazopresoru po dobu 120 hodin po randomizaci; Variace celkového skóre SOFA 24 až 120 hodin po randomizaci; Délka pobytu na JIP; Úmrtnost během pobytu na JIP.

Výsledky průzkumu Neutrofilní hladiny celkového a fosforylovaného GRK2 Plazmatické hladiny cytokinů a chemokinů Internalizace alfa-1 adrenergních a CXCR2 receptorů v neutrofilech

Velikost vzorku Protože nejsou k dispozici žádné předběžné údaje pro odhad velikosti účinku, bude zpočátku zahrnuto 20 pacientů, kteří budou randomizováni do 3 skupin. Po tomto období zahrnutí bude zaslepení dat přerušeno. Pokud se neobjeví žádné známky zhoršení klinického obrazu (hodnoceno jako zhoršení šoku během léčby), odhadne se velikost účinku a konečná velikost vzorku se vypočítá tak, aby měla mocninu 80 a chybu alfa 0,05. Při odhadu velikosti účinku 35 % na primární výsledek mezi skupinou léčenou paroxetinem a placebem je odhadovaná konečná velikost vzorku 15 pacientů na skupinu (bude potvrzeno pilotní studií).