Effetti della paroxetina sulla funzione cardiovascolare nei pazienti settici

Aspetti etici Il progetto è stato approvato dal Comitato etico della ricerca dell'Hospital São José, Criciúma e dell'Hospital Maternidade São José de Colatina - ES, centri che recluteranno i pazienti (CAAE 58552222.0.0000.5062 e 57637722.6.0000.5364).

Disegno e procedure dello studio Studio clinico di fase due in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo per valutare la risposta alla paroxetina in pazienti con diagnosi di shock settico. I pazienti inclusi saranno randomizzati da una tabella di numeri casuali (creata dal generatore di numeri casuali da graphpad.com) in tre gruppi: gruppo placebo, gruppo paroxetina (40 mg/giorno) o gruppo fluoxetina (40 mg/giorno). Ad ogni gruppo verrà somministrato il rispettivo farmaco o placebo per 5 giorni dalla randomizzazione o fino a 1 giorno dopo la risoluzione dello shock.

L'anamnesi dei pazienti, comprese le precedenti comorbidità, i test di laboratorio, i dati demografici e le variabili relative al ricovero in terapia intensiva saranno raccolti in modo prospettico su un apposito modulo direttamente con il paziente o il tutore legale, o attraverso la cartella clinica elettronica del paziente.

Il plasma sarà raccolto per valutare i livelli di chemochine e citochine (IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-10 e IL-8). Verrà raccolto sangue intero per valutare l'internalizzazione dei recettori adrenergici alfa-1 e CXCR2 mediante citometria a flusso. Inoltre, i neutrofili saranno estratti dal sangue intero mediante gradiente di Percoll per valutare i livelli di GRK2 e GRK2 fosforilata mediante western blot. Il gruppo fluoxetina è stato incluso nello studio perché, pur essendo anche un farmaco inibitore della ricaptazione della serotonina come la paroxetina, non ha alcuna azione su GRK2. Le raccolte verranno eseguite il primo (prima della somministrazione del farmaco), il secondo, il terzo e il quinto giorno dopo la randomizzazione. Saranno raccolti circa 10 ml di sangue venoso da ciascun paziente.

I pazienti eleggibili saranno invitati a partecipare alla ricerca, leggendo e firmando il termine di consenso libero e informato. Se il paziente non è in grado di prendere una decisione, il ricercatore contatterà il familiare o il tutore legale per ottenere il consenso alla ricerca.

Randomizzazione

La randomizzazione sarà eseguita dal team cieco dei centri partecipanti, utilizzando una semplice tabella di randomizzazione e buste sigillate contenenti il ​​gruppo del paziente.

I pazienti saranno assegnati a ciascuno dei gruppi in un rapporto 1:1:1. Il team di ricerca per non vedenti non sarà coinvolto nella cura diretta dei pazienti e sarà responsabile della somministrazione di tutti i farmaci necessari.

Intervento

L'intervento in studio coinvolge i farmaci paroxetina e fluoxetina. Il trattamento verrà effettuato con l'uso di paroxetina (40 mg/giorno) o fluoxetina (40 mg/giorno) o placebo per un periodo massimo di 5 giorni o fino a un giorno dopo la risoluzione dello shock. Poiché si tratta di uno studio clinico randomizzato in doppio cieco, una terza persona sarà responsabile della randomizzazione e della somministrazione del farmaco. Dopo aver firmato il consenso informato da parte del paziente o del suo rappresentante legale, il team informerà la persona responsabile della randomizzazione dei soggetti. La dose consisterà in una capsula di paroxetina o fluoxetina o placebo (della stessa forma, odore e colore) che verrà somministrata in un'unica dose giornaliera per via orale o sondino naso-enterale. L'inizio del trattamento avverrà entro un massimo di 24 ore dalla randomizzazione.

Criteri di inclusione e di esclusione

Inclusione:

• Paziente di età superiore ai 18 anni;
• Paziente con diagnosi di shock settico da meno di 48 ore e che utilizza una dose minima di noradrenalina (0,01 mcg/kg/min);
• Pazienti e/o tutori legali che hanno acconsentito a partecipare allo studio attraverso il termine di consenso libero e informato - TCLE prima della randomizzazione.

Esclusione:

• Donne incinte;
• Pazienti con incapacità di utilizzare il tratto gastrointestinale;
• Pazienti con intolleranza nota alla paroxetina e/o alla fluoxetina;
• Pazienti in uso concomitante di farmaci che possono potenziare l'insorgenza della sindrome serotoninergica (tramadolo, citalopram, escitalopram, sertralina, desvenlafaxina, venlafaxina, duloxetina, sibutramina, bupropione, amitriptilina, nortriptilina, litio);
• Pazienti in cure di fine vita o con una sopravvivenza prevista inferiore a 24 ore al momento dell'ammissibilità;

Il risultato principale

Variazione del punteggio SOFA cardiovascolare tra il basale (poco dopo l'arruolamento nello studio, prima della somministrazione del prodotto sperimentale) e il valore 48 ore dopo (tempo in cui si prevede una maggiore dimensione dell'effetto in considerazione della cinetica della paroxetina sull'espressione/fosforilazione di GRK2 ).

Esiti secondari

Dose cumulativa di vasopressori nelle prime 48 ore dopo la randomizzazione; Variazione del punteggio SOFA cardiovascolare da 24 a 120 ore dopo la randomizzazione; Dose cumulativa di vasopressori per 120 ore dopo la randomizzazione; Variazione totale del punteggio SOFA da 24 a 120 ore dopo la randomizzazione; Durata della permanenza in terapia intensiva; Mortalità durante la degenza in terapia intensiva.

Esiti esplorativi Livelli neutrofili di GRK2 totale e fosforilato Livelli plasmatici di citochine e chemochine Internalizzazione dei recettori alfa-1 adrenergici e CXCR2 nei neutrofili

Dimensione del campione Poiché non ci sono dati preliminari per stimare una dimensione dell'effetto, inizialmente 20 pazienti saranno inclusi e randomizzati nei 3 gruppi. Dopo questo periodo di inclusione, il data blinding verrà interrotto. Se non vi è alcun segno di peggioramento del quadro clinico (valutato come peggioramento dello shock durante il trattamento), verrà stimata la dimensione dell'effetto e verrà calcolata la dimensione finale del campione con una potenza di 80 e un errore alfa di 0,05. Stimando una dimensione dell'effetto del 35% sull'esito primario tra il gruppo trattato con paroxetina e il placebo, la dimensione finale stimata del campione è di 15 pazienti per gruppo (da confermare dallo studio pilota).