Auswirkungen von Paroxetin auf die kardiovaskuläre Funktion bei septischen Patienten

Ethische Aspekte Das Projekt wurde von der Forschungsethikkommission des Krankenhauses São José, Criciúma und des Krankenhauses Maternidade São José de Colatina - ES, Zentren, die Patienten rekrutieren, genehmigt (CAAE 58552222.0.0000.5062 und 57637722.6.0000.5364).

Studiendesign und -verfahren Doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte klinische Phase-2-Studie zur Bewertung des Ansprechens auf Paroxetin bei Patienten, bei denen ein septischer Schock diagnostiziert wurde. Die eingeschlossenen Patienten werden durch eine Zufallszahlentabelle (erstellt durch den Zufallszahlengenerator von graphpad.com) randomisiert. in drei Gruppen: Placebo-Gruppe, Paroxetin-Gruppe (40 mg/Tag) oder Fluoxetin-Gruppe (40 mg/Tag). Jede Gruppe erhält das entsprechende Medikament oder Placebo für 5 Tage ab der Randomisierung oder bis zu 1 Tag nach der Auflösung des Schocks.

Die Krankengeschichte der Patienten, einschließlich früherer Komorbiditäten, Labortests, demografische Daten und Variablen im Zusammenhang mit der Aufnahme auf der Intensivstation, wird prospektiv auf einem speziellen Formular direkt beim Patienten oder Erziehungsberechtigten oder über die elektronische Krankenakte des Patienten erhoben.

Plasma wird gesammelt, um die Konzentrationen von Chemokinen und Zytokinen (IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-10 und IL-8) zu bestimmen. Es wird Vollblut entnommen, um die Internalisierung von alpha-1-adrenergen Rezeptoren und CXCR2 durch Durchflusszytometrie zu bewerten. Darüber hinaus werden Neutrophile aus Vollblut durch einen Percoll-Gradienten extrahiert, um die Spiegel von GRK2 und phosphoryliertem GRK2 durch Western Blot zu bestimmen. Die Fluoxetin-Gruppe wurde in die Studie aufgenommen, da es, obwohl es auch ein Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wie Paroxetin ist, keine Wirkung auf GRK2 hat. Die Sammlungen werden am ersten (vor der Arzneimittelverabreichung), zweiten, dritten und fünften Tag nach der Randomisierung durchgeführt. Jedem Patienten werden etwa 10 ml venöses Blut entnommen.

Berechtigte Patienten werden zur Teilnahme an der Forschung eingeladen, indem sie die Bedingungen der freien und informierten Zustimmung lesen und unterschreiben. Wenn der Patient keine Entscheidung treffen kann, kontaktiert der Forscher das Familienmitglied oder den Erziehungsberechtigten, um die Zustimmung zur Forschung einzuholen.

Randomisierung

Die Randomisierung wird vom blinden Team der teilnehmenden Zentren durchgeführt, wobei eine einfache Randomisierungstabelle und versiegelte Umschläge mit der Patientengruppe verwendet werden.

Die Patienten werden den einzelnen Gruppen im Verhältnis 1:1:1 zugeteilt. Das blinde Forschungsteam ist nicht an der direkten Versorgung der Patienten beteiligt und für die Abgabe aller erforderlichen Medikamente verantwortlich.

Intervention

Die untersuchte Intervention umfasst die Medikamente Paroxetin und Fluoxetin. Die Behandlung wird mit Paroxetin (40 mg/Tag) oder Fluoxetin (40 mg/Tag) oder Placebo über einen Zeitraum von maximal 5 Tagen oder bis zu einem Tag nach Abklingen des Schocks durchgeführt. Da es sich um eine doppelblinde, randomisierte klinische Studie handelt, ist eine dritte Person für die Randomisierung und Abgabe des Medikaments verantwortlich. Nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung durch den Patienten oder seinen gesetzlichen Vertreter informiert das Team die für die Randomisierung der Probanden verantwortliche Person. Die Dosis besteht aus einer Paroxetin- oder Fluoxetin- oder Placebo-Kapsel (von gleicher Form, gleichem Geruch und gleicher Farbe), die in Form einer einzelnen Tagesdosis oral oder über eine nasoenterale Sonde verabreicht wird. Der Behandlungsbeginn erfolgt innerhalb von maximal 24 Stunden nach der Randomisierung.

Einschluss und Ausschluss Kriterien

Aufnahme:

• Patient über 18 Jahre;
• Patient, bei dem seit weniger als 48 Stunden ein septischer Schock diagnostiziert wurde und der eine Mindestdosis von Noradrenalin (0,01 mcg/kg/min) einnahm;
• Patienten und/oder Erziehungsberechtigte, die der Teilnahme an der Studie über den Zeitraum der freien und informierten Einwilligung – TCLE vor der Randomisierung zugestimmt haben.

Ausschluss:

• Schwangere Frau;
• Patienten mit Unfähigkeit, den Magen-Darm-Trakt zu benutzen;
• Patienten mit bekannter Unverträglichkeit gegenüber Paroxetin und/oder Fluoxetin;
• Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die das Auftreten eines Serotoninsyndroms verstärken können (Tramadol, Citalopram, Escitalopram, Sertralin, Desvenlafaxin, Venlafaxin, Duloxetin, Sibutramin, Bupropion, Amitriptylin, Nortriptylin, Lithium);
• Patienten in Pflege am Lebensende oder mit einer erwarteten Überlebenszeit von weniger als 24 Stunden zum Zeitpunkt der Anspruchsberechtigung;

Primäres Ergebnis

Variation des kardiovaskulären SOFA-Scores zwischen Baseline (kurz nach Aufnahme in die Studie, vor Verabreichung des Prüfpräparats) und dem Wert 48 Stunden später (Zeitpunkt, zu dem aufgrund der Kinetik von Paroxetin auf Expression/GRK2-Phosphorylierung eine größere Effektstärke zu erwarten ist). ).

Sekundäre Ergebnisse

Kumulative Vasopressor-Dosis in den ersten 48 Stunden nach Randomisierung; Variation des kardiovaskulären SOFA-Scores 24 bis 120 Stunden nach Randomisierung; Kumulative Vasopressor-Dosis für 120 Stunden nach Randomisierung; Variation des Gesamt-SOFA-Scores 24 bis 120 Stunden nach der Randomisierung; Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation; Sterblichkeit während des Aufenthalts auf der Intensivstation.

Explorative Ergebnisse Neutrophile Spiegel von Gesamt- und phosphoryliertem GRK2 Plasmaspiegel von Zytokinen und Chemokinen Internalisierung von alpha-1-adrenergen und CXCR2-Rezeptoren in Neutrophilen

Stichprobengröße Da es keine vorläufigen Daten zur Schätzung einer Effektgröße gibt, werden zunächst 20 Patienten eingeschlossen und in die 3 Gruppen randomisiert. Nach diesem Einschlusszeitraum wird die Datenblindung aufgehoben. Wenn es keine Anzeichen für eine Verschlechterung des klinischen Bildes gibt (geschätzt als Verschlechterung des Schocks während der Behandlung), wird die Effektgröße geschätzt und die endgültige Stichprobengröße wird mit einer Potenz von 80 und einem Alpha-Fehler von 0,05 berechnet. Bei einer geschätzten Effektgröße von 35 % auf den primären Endpunkt zwischen der mit Paroxetin behandelten Gruppe und dem Placebo beträgt die geschätzte endgültige Stichprobengröße 15 Patienten pro Gruppe (wird durch die Pilotstudie bestätigt).