Effecten van paroxetine op de cardiovasculaire functie bij septische patiënten

Ethische aspecten Het project werd goedgekeurd door de Research Ethics Committee van Hospital São José, Criciúma en Hospital Maternidade São José de Colatina - ES, centra die patiënten zullen werven (CAAE 58552222.0.0000.5062 en 57637722.6.0000.5364).

Onderzoeksopzet en -procedures Dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, fase twee klinische studie om de respons op paroxetine te evalueren bij patiënten met de diagnose septische shock. De geïncludeerde patiënten worden gerandomiseerd door een tabel met willekeurige getallen (gemaakt door de generator van willekeurige getallen van graphpad.com) verdeeld over drie groepen: placebogroep, paroxetinegroep (40 mg/dag) of fluoxetinegroep (40 mg/dag). Elke groep krijgt de respectievelijke medicatie of placebo gedurende 5 dagen na randomisatie of tot 1 dag na het verdwijnen van de schok.

De medische geschiedenis van de patiënt, inclusief eerdere comorbiditeit, laboratoriumtests, demografische gegevens en variabelen met betrekking tot IC-opname, wordt prospectief verzameld op een specifiek formulier, rechtstreeks bij de patiënt of wettelijke voogd, of via het elektronische medische dossier van de patiënt.

Plasma zal worden verzameld om de niveaus van chemokines en cytokines (IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-10 en IL-8) te evalueren. Volbloed zal worden verzameld om de internalisatie van alfa-1-adrenerge receptoren en CXCR2 te evalueren door middel van flowcytometrie. Bovendien zullen neutrofielen uit volbloed worden geëxtraheerd met Percoll-gradiënt om de niveaus van GRK2 en gefosforyleerd GRK2 te bepalen met Western-blot. De fluoxetinegroep werd in de studie opgenomen omdat het, ondanks dat het ook een serotonineheropnameremmer is zoals paroxetine, geen effect heeft op GRK2. Verzamelingen zullen worden uitgevoerd op de eerste (vóór toediening van het geneesmiddel), tweede, derde en vijfde dag na randomisatie. Bij elke patiënt wordt ongeveer 10 ml veneus bloed afgenomen.

In aanmerking komende patiënten zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek door de Free and Informed Consent Term te lezen en te ondertekenen. Als de patiënt geen beslissing kan nemen, neemt de onderzoeker contact op met het familielid of de wettelijke voogd om toestemming voor het onderzoek te verkrijgen.

Randomisatie

Randomisatie zal worden uitgevoerd door het blinde team van de deelnemende centra, met behulp van een eenvoudige randomisatietabel en verzegelde enveloppen met daarin de patiëntengroep.

Patiënten worden toegewezen aan elk van de groepen in een verhouding van 1:1:1. Het blinde onderzoeksteam zal niet betrokken zijn bij de directe zorg voor patiënten en zal verantwoordelijk zijn voor het verstrekken van alle benodigde medicatie.

Interventie

De onderzochte interventie betreft de medicijnen paroxetine en fluoxetine. De behandeling zal worden uitgevoerd met het gebruik van paroxetine (40 mg/dag) of fluoxetine (40 mg/dag) of placebo gedurende een periode van maximaal 5 dagen of tot één dag nadat de shock is verdwenen. Aangezien dit een dubbelblinde, gerandomiseerde klinische studie is, zal een derde persoon verantwoordelijk zijn voor de randomisatie en verstrekking van de medicatie. Na ondertekening van de geïnformeerde toestemming door de patiënt of zijn wettelijke vertegenwoordiger, informeert het team de persoon die verantwoordelijk is voor de randomisatie van de proefpersonen. De dosis zal bestaan ​​uit een capsule paroxetine of fluoxetine of placebo (van dezelfde vorm, geur en kleur) die zal worden toegediend in een enkele dagelijkse dosis via orale of naso-enterale sonde. De start van de behandeling vindt plaats binnen maximaal 24 uur na randomisatie.

In- en uitsluitingscriteria

opname:

• Patiënt ouder dan 18 jaar;
• Patiënt gediagnosticeerd met septische shock gedurende minder dan 48 uur en die een minimale dosis noradrenaline gebruikt (0,01 mcg/kg/min);
• Patiënten en/of wettelijke voogden die hebben ingestemd met deelname aan het onderzoek via de vrije en geïnformeerde toestemmingstermijn - TCLE vóór randomisatie.

Uitsluiting:

• Zwangere vrouw;
• Patiënten met onvermogen om het maagdarmkanaal te gebruiken;
• Patiënten met een bekende intolerantie voor paroxetine en/of fluoxetine;
• Patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken die het optreden van het serotoninesyndroom kunnen versterken (tramadol, citalopram, escitalopram, sertraline, desvenlafaxine, venlafaxine, duloxetine, sibutramine, bupropion, amitriptyline, nortriptyline, lithium);
• Patiënten in zorg aan het levenseinde of met een verwachte overleving van minder dan 24 uur op het moment van geschiktheid;

Primaire uitkomst

Variatie van de cardiovasculaire SOFA-score tussen baseline (kort na opname in de studie, vóór toediening van het onderzoeksproduct) en de waarde 48 uur later (tijd waarop grotere effectgrootte wordt verwacht gezien de kinetiek van paroxetine op expressie / GRK2-fosforylering ).

Secundaire uitkomsten

Cumulatieve dosis vasopressor in de eerste 48 uur na randomisatie; Variatie in cardiovasculaire SOFA-score 24 tot 120 uur na randomisatie; Cumulatieve dosis vasopressor gedurende 120 uur na randomisatie; Variatie totale SOFA-score 24 tot 120 uur na randomisatie; Duur van verblijf op de IC; Sterfte tijdens IC-verblijf.

Onderzoeksuitkomsten Neutrofiele niveaus van totaal en gefosforyleerd GRK2 Plasmaniveaus van cytokines en chemokines Internalisatie van alfa-1-adrenerge en CXCR2-receptoren in neutrofielen

Steekproefomvang Aangezien er geen voorlopige gegevens zijn om een ​​effectgrootte te schatten, zullen in eerste instantie 20 patiënten worden geïncludeerd en gerandomiseerd in de 3 groepen. Na deze opnameperiode wordt de datablindering doorbroken. Als er geen tekenen zijn van verslechtering van het klinische beeld (beoordeeld als verergering van shock tijdens de behandeling), wordt de effectgrootte geschat en wordt de uiteindelijke steekproefomvang berekend met een power van 80 en een alfafout van 0,05. Met een geschatte effectgrootte van 35% op het primaire resultaat tussen de met paroxetine behandelde groep en de placebo, is de geschatte uiteindelijke steekproefomvang 15 patiënten per groep (te bevestigen door de pilotstudie).