Virkninger af paroxetin på kardiovaskulær funktion hos septiske patienter

Etiske aspekter Projektet blev godkendt af den forskningsetiske komité for Hospital São José, Criciúma og Hospital Maternidade São José de Colatina - ES, centre, der vil rekruttere patienter (CAAE 58552222.0.0000.5062 og 57637722.6.0000.5364).

Undersøgelsesdesign og procedurer Dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret, fase 2 klinisk forsøg for at evaluere responsen på paroxetin hos patienter diagnosticeret med septisk shock. De inkluderede patienter vil blive randomiseret af en tabel med tilfældige tal (oprettet af tilfældig talgeneratoren fra graphpad.com) i tre grupper: placebogruppe, paroxetingruppe (40 mg/dag) eller fluoxetingruppe (40 mg/dag). Hver gruppe vil få den respektive medicin eller placebo i 5 dage fra randomisering eller op til 1 dag efter chokopløsning.

Patienternes sygehistorie, herunder tidligere komorbiditeter, laboratorieundersøgelser, demografiske data og variabler relateret til ICU-indlæggelse, vil prospektivt blive indsamlet på en specifik formular direkte med patienten eller værgen eller gennem patientens elektroniske journal.

Plasma vil blive opsamlet for at evaluere niveauerne af kemokiner og cytokiner (IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-10 og IL-8). Fuldblod vil blive indsamlet for at evaluere internaliseringen af ​​alfa-1 adrenerge receptorer og CXCR2 ved flowcytometri. Derudover vil neutrofiler blive ekstraheret fra fuldblod ved Percoll-gradient for at vurdere niveauer af GRK2 og phosphoryleret GRK2 ved western blot. Fluoxetingruppen blev inkluderet i undersøgelsen, fordi det, på trods af at det også er et serotoningenoptagelseshæmmer som paroxetin, ikke har nogen virkning på GRK2. Indsamlinger vil blive udført på den første (før lægemiddeladministration), anden, tredje og femte dag efter randomisering. Omkring 10 ml venøst ​​blod vil blive indsamlet fra hver patient.

Kvalificerede patienter vil blive inviteret til at deltage i forskningen ved at læse og underskrive vilkåret for gratis og informeret samtykke. Hvis patienten ikke er i stand til at træffe en beslutning, vil forskeren kontakte familiemedlemmet eller værgen for at indhente samtykke til forskningen.

Randomisering

Randomisering vil blive udført af det blinde team på de deltagende centre ved hjælp af en simpel randomiseringstabel og forseglede kuverter, der indeholder patientens gruppe.

Patienterne vil blive allokeret til hver af grupperne i forholdet 1:1:1. Det blinde forskerhold vil ikke være involveret i den direkte pleje af patienter og vil være ansvarlig for udlevering af al nødvendig medicin.

Intervention

Interventionen, der undersøges, involverer lægemidlerne paroxetin og fluoxetin. Behandling vil blive udført med brug af paroxetin (40 mg/dag) eller fluoxetin (40 mg/dag) eller placebo i en periode på højst 5 dage eller op til en dag efter, at chokket er forsvundet. Da dette er et dobbeltblindt randomiseret klinisk forsøg, vil en tredje person være ansvarlig for randomisering og udlevering af medicinen. Efter at have underskrevet det informerede samtykke fra patienten eller dennes juridiske repræsentant, vil teamet informere den ansvarlige for randomisering af forsøgspersonerne. Dosis vil bestå af en kapsel af paroxetin eller fluoxetin eller placebo (af samme form, lugt og farve), som vil blive indgivet i en enkelt daglig dosis oralt eller nasoenteralt sonde. Behandlingsstart vil ske indenfor højst 24 timer efter randomisering.

Inklusions- og eksklusionskriterier

Inkludering:

• Patient over 18 år;
• Patient diagnosticeret med septisk shock i mindre end 48 timer og bruger en minimumsdosis af noradrenalin (0,01 mcg/kg/min);
• Patienter og/eller juridiske værger, der har givet samtykke til at deltage i undersøgelsen gennem frit og informeret samtykke - TCLE før randomisering.

Undtagelse:

• Gravid kvinde;
• Patienter med manglende evne til at bruge mave-tarmkanalen;
• Patienter med kendt intolerance over for paroxetin og/eller fluoxetin;
• Patienter i samtidig brug af medicin, der kan forstærke forekomsten af ​​serotonergt syndrom (tramadol, citalopram, escitalopram, sertralin, desvenlafaxin, venlafaxin, duloxetin, sibutramin, bupropion, amitriptylin, nortriptylin, lithium);
• Patienter i end-of-life care eller med en forventet overlevelse på mindre end 24 timer på tidspunktet for berettigelse;

Primært resultat

Variation af den kardiovaskulære SOFA-score mellem baseline (kort efter optagelse i undersøgelsen, før administration af forsøgsproduktet) og værdien 48 timer senere (tidspunkt, hvor større effektstørrelse forventes i lyset af kinetikken af ​​paroxetin på ekspression / GRK2-phosphorylering ).

Sekundære resultater

Kumulativ vasopressordosis i de første 48 timer efter randomisering; Variation i kardiovaskulær SOFA-score 24 til 120 timer efter randomisering; Kumulativ vasopressordosis i 120 timer efter randomisering; Samlet SOFA-scorevariation 24 til 120 timer efter randomisering; Varighed af ophold på intensivafdelingen; Dødelighed under intensivophold.

Eksplorative resultater Neutrofile niveauer af totale og phosphorylerede GRK2 Plasmaniveauer af cytokiner og kemokiner Internalisering af alfa-1 adrenerge og CXCR2 receptorer i neutrofiler

Prøvestørrelse Da der ikke er nogen foreløbige data til at estimere en effektstørrelse, vil i første omgang 20 patienter blive inkluderet og randomiseret i de 3 grupper. Efter denne inklusionsperiode vil datablænding blive brudt. Hvis der ikke er tegn på forværring af det kliniske billede (vurderet som forværring af shock under behandling), vil effektstørrelsen blive estimeret, og den endelige stikprøvestørrelse vil blive beregnet til at have en potens på 80 og en alfa-fejl på 0,05. Ved at estimere en effektstørrelse på 35 % på det primære resultat mellem den paroxetinbehandlede gruppe og placebo, er den estimerede endelige prøvestørrelse 15 patienter pr. gruppe (skal bekræftes af pilotstudiet).