Wpływ paroksetyny na czynność układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z posocznicą

Aspekty etyczne Projekt został zatwierdzony przez Komisję Etyki Badań Szpitala São José, Criciúma i Szpitala Maternidade São José de Colatina - ES, ośrodków, które będą rekrutować pacjentów (CAAE 58552222.0.0000.5062 i 57637722.6.0000.5364).

Projekt i procedury badania Podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne drugiej fazy w celu oceny odpowiedzi na paroksetynę u pacjentów ze zdiagnozowanym wstrząsem septycznym. Włączeni pacjenci zostaną wybrani losowo na podstawie tabeli liczb losowych (utworzonej przez generator liczb losowych z graphpad.com) na trzy grupy: grupa placebo, grupa paroksetyny (40 mg/dobę) lub grupa fluoksetyny (40 mg/dobę). Każda grupa otrzyma odpowiedni lek lub placebo przez 5 dni od randomizacji lub do 1 dnia po ustąpieniu wstrząsu.

Historia medyczna pacjentów, w tym przebyte choroby współistniejące, badania laboratoryjne, dane demograficzne i zmienne związane z przyjęciem na OIT będą prospektywnie gromadzone na specjalnym formularzu bezpośrednio u pacjenta lub opiekuna prawnego lub za pośrednictwem elektronicznej dokumentacji medycznej pacjenta.

Osocze zostanie pobrane w celu oceny poziomu chemokin i cytokin (IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-10 i IL-8). Zostanie pobrana pełna krew w celu oceny internalizacji receptorów alfa-1 adrenergicznych i CXCR2 za pomocą cytometrii przepływowej. Ponadto neutrofile zostaną wyekstrahowane z pełnej krwi przy użyciu gradientu Percoll w celu oceny poziomów GRK2 i ufosforylowanego GRK2 metodą Western blot. Grupa fluoksetyny została włączona do badania, ponieważ pomimo tego, że jest również lekiem hamującym wychwyt zwrotny serotoniny, takim jak paroksetyna, nie ma wpływu na GRK2. Zbiórki będą wykonywane pierwszego (przed podaniem leku), drugiego, trzeciego i piątego dnia po randomizacji. Od każdego pacjenta zostanie pobrane około 10 ml krwi żylnej.

Kwalifikujący się pacjenci zostaną zaproszeni do udziału w badaniu poprzez przeczytanie i podpisanie Warunków dobrowolnej i świadomej zgody. Jeśli pacjent nie może podjąć decyzji, badacz skontaktuje się z członkiem rodziny lub opiekunem prawnym w celu uzyskania zgody na badanie.

Randomizacja

Randomizacja zostanie przeprowadzona przez zespół niewidomych uczestniczących ośrodków, przy użyciu prostej tabeli randomizacji i zapieczętowanych kopert zawierających grupę pacjentów.

Pacjenci zostaną przydzieleni do każdej z grup w stosunku 1:1:1. Niewidomy zespół badawczy nie będzie zaangażowany w bezpośrednią opiekę nad pacjentami i będzie odpowiedzialny za wydawanie wszystkich niezbędnych leków.

Interwencja

Badana interwencja obejmuje leki paroksetynę i fluoksetynę. Leczenie będzie prowadzone przy użyciu paroksetyny (40 mg/dobę) lub fluoksetyny (40 mg/dobę) lub placebo przez okres maksymalnie 5 dni lub do jednego dnia po ustąpieniu wstrząsu. Ponieważ jest to randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, trzecia osoba będzie odpowiedzialna za randomizację i wydawanie leku. Po podpisaniu świadomej zgody przez pacjenta lub jego przedstawiciela ustawowego zespół poinformuje o tym osobę odpowiedzialną za randomizację osób. Dawka będzie składać się z kapsułki zawierającej paroksetynę lub fluoksetynę lub placebo (o tym samym kształcie, zapachu i kolorze), którą podaje się w pojedynczej dawce dziennej doustnie lub przez zgłębnik nosowo-jelitowy. Rozpoczęcie leczenia nastąpi w ciągu maksymalnie 24 godzin po randomizacji.

Kryteria włączenia i wyłączenia

Włączenie:

• Pacjent powyżej 18 roku życia;
• Pacjent ze wstrząsem septycznym trwającym krócej niż 48 godzin i stosujący minimalną dawkę noradrenaliny (0,01 mcg/kg/min);
• Pacjenci i/lub opiekunowie prawni, którzy wyrazili zgodę na udział w badaniu w ramach dobrowolnej i świadomej zgody – TCLE przed randomizacją.

Wykluczenie:

• Kobiety w ciąży;
• Pacjenci z niezdolnością do korzystania z przewodu pokarmowego;
• Pacjenci ze stwierdzoną nietolerancją paroksetyny i (lub) fluoksetyny;
• Pacjenci stosujący jednocześnie leki, które mogą nasilać wystąpienie zespołu serotoninowego (tramadol, cytalopram, escytalopram, sertralina, deswenlafaksyna, wenlafaksyna, duloksetyna, sybutramina, bupropion, amitryptylina, nortryptylina, lit);
• Pacjenci objęci opieką u schyłku życia lub z oczekiwanym przeżyciem krótszym niż 24 godziny w momencie kwalifikowalności;

Główny wynik

Zmienność oceny sercowo-naczyniowej SOFA między wartością wyjściową (krótko po włączeniu do badania, przed podaniem badanego produktu) a wartością 48 godzin później (czas, w którym spodziewana jest większa wielkość efektu ze względu na kinetykę paroksetyny na ekspresję / fosforylację GRK2 ).

Wyniki drugorzędne

Skumulowana dawka wazopresyjna w ciągu pierwszych 48 godzin po randomizacji; Zmienność oceny układu sercowo-naczyniowego SOFA od 24 do 120 godzin po randomizacji; Skumulowana dawka wazopresyjna przez 120 godzin po randomizacji; Całkowita zmienność wyniku SOFA od 24 do 120 godzin po randomizacji; Długość pobytu na OIT; Śmiertelność podczas pobytu na OIT.

Wyniki eksploracji Poziomy neutrofilów całkowitego i ufosforylowanego GRK2 Poziomy cytokin i chemokin w osoczu Internalizacja receptorów alfa-1 adrenergicznych i CXCR2 w neutrofilach

Wielkość próby Ponieważ nie ma wstępnych danych pozwalających oszacować wielkość efektu, początkowo włączonych zostanie 20 pacjentów, którzy zostaną losowo przydzieleni do 3 grup. Po tym okresie włączenia zaślepianie danych zostanie przerwane. Jeśli nie ma oznak pogorszenia obrazu klinicznego (ocenianego jako pogorszenie wstrząsu podczas leczenia), wielkość efektu zostanie oszacowana, a ostateczna wielkość próby zostanie obliczona z mocą 80 i błędem alfa 0,05. Szacując wielkość efektu 35% na główny wynik między grupą leczoną paroksetyną a grupą placebo, szacowana ostateczna wielkość próby wynosi 15 pacjentów na grupę (do potwierdzenia w badaniu pilotażowym).