Studie hodnotící bezpečnost a účinnost MEDI5752 v kombinaci se stereotaktickou radioterapií u pacientů s metastatickým sarkomem (MEDISARC-SBRT)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený sarkom měkkých tkání následujícího podtypu: nediferencovaný pleomorfní sarkom, myxofibrosarkom, leiomyosarkom, pleomorfní rhabdomyosarkom nebo pleomorfní liposarkom
2. Pacienti s metastatickým onemocněním, včetně (ale nejen) plicních metastáz (pouze v případě plicních metastáz musí mít pacienti více než 5 metastáz měřitelných podle RECIST 1.1)

3. Pacient s alespoň dvěma metastázami měřitelnými podle RECIST 1.1, včetně alespoň jedné plicní metastázy vhodné pro SBRT, definovaný následovně:

   • Velikost nádoru mezi 1 cm a 3 cm, A
   • Periferní tumor lokalizovaný dále než 2 cm od proximálního bronchiálního stromu (carina, pravý a levý hlavní bronch a bronchiální strom až k druhé bifurkaci)
4. Metastatické onemocnění předléčené alespoň jednou chemoterapií na bázi antracyklinů, ale ne více než 3 liniemi standardní terapie
5. Věk ≥ 18 let v době vstupu do studia
6. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
7. Tělesná hmotnost > 35 kg
8. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce
9. Předchozí léčba skončila nejméně 4 týdny před první dávkou
10. Adekvátní hematologické laboratorní údaje během 28 dnů před zahájením léčby: Absolutní neutrofily ≥ 1,5 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, hemoglobin ≥ 9 g/dl
11. Adekvátní biochemické laboratorní údaje během 28 dnů před zahájením léčby: Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě pacienta s potvrzeným Gilbertovým syndromem nebo jaterními metastázami: Celkový bilirubin ≤ 3 x ULN), Transaminázy ≤ 3 x ULN, Alkalické fosfatázy ≤ 5 x ULN , Clearance kreatininu ≥ 45 ml/min (Cockcroft)
12. Adekvátní srdeční funkce definovaná následovně: LVEF (jak bylo hodnoceno echokardiografií nebo multi-gated akvizičním skenem) ≥ 50 % / Troponin I nebo T ≤ ULN (podle institucionálních směrnic a/nebo klinicky nevýznamné podle úsudku zkoušejícího) / QTcF ≤ 480 ms
13. Ženy by měly být po menopauze nebo by měly být ochotny přijmout použití alespoň jedné vysoce účinné metody antikoncepce od screeningu do 90 dnů po poslední dávce MEDI5752. Všechny ženy bez menopauzy by měly mít negativní těhotenský test do 72 hodin před podáním studie. Muži by měli akceptovat používání účinné antikoncepce od screeningu do 90 dnů po poslední dávce MEDI5752
14. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování
15. Podepsaný písemný informovaný souhlas před jakýmkoli postupem studie
16. Pacientka napojená na sociální zdravotní pojišťovnu ve Francii

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti bez plicních metastáz přístupných pro SBRT
2. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce MEDI5752
3. Jakákoli jiná malignita než nemoc, která je studována v posledních 2 letech, s výjimkou kurativních kožních nádorů, jako je bazocelulární karcinom nebo spinocelulární karcinom.
4. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji). Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni.
5. Nekontrolovaná hyperkalcémie (> 1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo Ca > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN) nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračování v léčbě bisfosfonáty nebo denosumabem.

6. Těžká, aktivní komorbidita, definovaná takto:

   • Nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná srdeční arytmie, nekontrolovaná hypertenze, symptomatické městnavé srdeční selhání
   • Transmurální infarkt myokardu během posledních 6 měsíců před registrací
   • Akutní bakteriální nebo plísňová infekce vyžadující v době registrace intravenózní antibiotika
   • nekontrolovaná chronická obstrukční plicní nemoc nebo jiné respirační onemocnění vyžadující hospitalizaci nebo vylučující studijní terapii do 30 dnů před registrací
   • Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningu CT hrudníku
   • Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
   • Závažné onemocnění jater, definované jako diagnóza Child-Pugh třídy B nebo C jaterního onemocnění
   • Známý HIV pozitivní stav (pozitivní na protilátky HIV-1 nebo HIV-2)
   • Onemocnění ledvin v konečném stádiu (tj. byla doporučena dialýza nebo dialýza)

   • Aktivní nebo nekontrolovaná hepatitida B (HBV) nebo hepatitida C (HCV). Účastníci jsou způsobilí, pokud:

     1. Mít kontrolovanou virovou nálož hepatitidy C definovanou jako nedetekovatelnou RNA hepatitidy C pomocí PCR buď spontánně, nebo jako odpověď na úspěšnou předchozí léčbu proti hepatitidě C
     2. Byli očkováni proti HBV pouze s pozitivitou anti-HBS a bez klinických známek hepatitidy
     3. Jsou HBsAg- a anti-HBc+ (tj. ti, kteří po infekci vyléčili HBV) a splňují podmínky i-iii níže:
     4. Jsou HBsAg+ s chronickou infekcí HBV (trvající 6 měsíců nebo déle) a splňují podmínky i-iii níže:

     i. virová zátěž HBV DNA <100 IU/ml ii. Mít normální hodnoty transamináz nebo, jsou-li přítomny jaterní metastázy, abnormální transaminázy s výsledkem AST/ALT <3xULN, které nelze přičíst infekci HBV iii. Zahajte nebo udržujte antivirovou léčbu, pokud je to klinicky indikováno podle zkoušejícího

   • Aktivní hepatitida A
   • Aktivní infekce včetně tuberkulózy (TBC) (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí)

7. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy včetně zánětlivého onemocnění střev (např. kolitida nebo Crohnova choroba), divertikulitida (s výjimkou divertikulózy), systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangiitidou), Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida, pneumonitida (anamnéza ILD, ILD vyvolaná léky nebo radiační pneumonitida vyžadující léčbu steroidy nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní ILD) atd. Následující výjimky z tohoto kritéria:

   1. Subjekty s vitiligem nebo alopecií
   2. Subjekty s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   4. Subjekty s celiakií kontrolované pouze dietou.
8. Historie transplantace orgánů.
9. Anamnéza reakce na jakoukoli lidskou terapii gama globulinem.
10. Známá alergie nebo přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo na kteroukoli pomocnou látku hodnoceného přípravku
11. Pacienti s leptomeningeální karcinomatózou
12. Pacienti s intrakraniálními metastázami mohou být vhodní, pokud byly léčeny všechny známé léze (stereotaktická radioterapie nebo chirurgický zákrok nebo obojí A po dobu ≥ 4 týdnů po léčbě a během 28 dnů před první dávkou přípravku CNS nebyla prokázána progrese onemocnění podávání studovaného léku

13. Dříve ozařování pomocí SBRT mělo respektovat následující maximální dávky do rizikových struktur:

    • Mícha ozářena na > 40 Gy
    • Brachiální plexus ozářen na > 50 Gy
    • Plíce dříve s předchozí V20Gy > 30 %
14. Jakákoli schválená protinádorová terapie, včetně chemoterapie, hormonální terapie nebo radioterapie, během 4 týdnů před zahájením studijní léčby a během studijní léčby; jsou však povoleny: Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce. Paliativní radioterapie kostních metastáz > 2 týdny před 1. cyklem, 1. den.
15. Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako toxicity (jiné než alopecie), které se dosud nevyřešily na stupeň NCI CTCAE v5.0 ≤ 1 nebo výchozí hodnotu
16. Velká operace během 4 týdnů před první dávkou hodnoceného přípravku nebo se stále zotavuje z předchozí operace. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná
17. Podání živé, atenuované vakcíny během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1. POZNÁMKA: Subjekty, pokud jsou zařazeny, by neměly dostat živou vakcínu během podávání hodnoceného produktu a do 30 dnů po poslední dávce hodnoceného produktu

18. Současné nebo předchozí použití léčby systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními nebo imunomodulačními léky (včetně mimo jiné prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek protinádorového nekrotického faktoru [TNF]) během 14 dnů před první dávka zkoušeného přípravku. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    2. Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace CT vyšetření; jednorázová paliativní dávka pro kontrolu bolesti atd.)
19. Pacient je již zařazen do jiné terapeutické studie zahrnující zkoumanou látku a pokud byla taková látka užívána během předchozích 4 týdnů. Je povoleno současné zařazení do observační (neintervenční) klinické studie nebo období sledování intervenční studie.
20. Předchozí léčba PDL-1, PD-1 nebo CTLA4 blokujícími činidly
21. Pacient, který ztratil svobodu správním nebo soudním nálezem nebo který je pod právní ochranou (opatrovnictví a opatrovnictví, ochrana spravedlnosti)