Studio che valuta la sicurezza e l'efficacia di MEDI5752 in combinazione con radioterapia stereotassica in pazienti con sarcoma metastatico (MEDISARC-SBRT)

Criterio di inclusione:

1. Sarcoma dei tessuti molli confermato istologicamente del seguente sottotipo: sarcoma pleomorfo indifferenziato, mixofibrosarcoma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma pleomorfo o liposarcoma pleomorfo
2. Pazienti con malattia metastatica, incluse (ma non limitate a) metastasi polmonari (solo in caso di metastasi polmonari, i pazienti devono avere più di 5 metastasi misurabili mediante RECIST 1.1)

3. Paziente con almeno due metastasi misurabili secondo RECIST 1.1, inclusa almeno una metastasi polmonare suscettibile di SBRT, definita come segue:

   • Dimensioni del tumore comprese tra 1 cm e 3 cm, E
   • Tumore periferico localizzato oltre i 2 cm dell'albero bronchiale prossimale (carena, bronchi principali destro e sinistro e albero bronchiale fino alla seconda biforcazione)
4. Malattia metastatica pretrattata con almeno una chemioterapia a base di antracicline, ma non più di 3 linee di terapia standard
5. Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
6. Performance status ECOG di 0 o 1
7. Peso corporeo > 35 kg
8. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
9. Il precedente trattamento è terminato almeno 4 settimane prima della prima dose
10. Dati di laboratorio di ematologia adeguati entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento: neutrofili assoluti ≥ 1,5 x 109/L, piastrine ≥ 100 x 109/L, emoglobina ≥ 9 g/dL
11. Adeguati dati di laboratorio di biochimica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento: Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (eccetto pazienti con sindrome di Gilbert confermata o metastasi epatiche: Bilirubina totale ≤ 3 x ULN), Transaminasi ≤ 3 x ULN, Fosfatasi alcalina ≤ 5 x ULN , Clearance della creatinina ≥ 45 ml/min (Cockcroft)
12. Adeguata funzione cardiaca definita come segue: LVEF (valutata mediante ecocardiografia o scansione di acquisizione multi-gate) ≥ 50% / Troponina I o T ≤ ULN (secondo le linee guida istituzionali e/o non clinicamente significativa secondo il giudizio dello sperimentatore) / QTcF ≤ 480 msec
13. Le donne dovrebbero essere in post-menopausa o disposte ad accettare l'uso di almeno un metodo di controllo delle nascite altamente efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di MEDI5752. Tutte le donne non in menopausa devono avere un test di gravidanza negativo entro 72 ore prima della somministrazione dello studio. Gli uomini dovrebbero accettare di utilizzare una contraccezione efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di MEDI5752
14. Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up
15. Consenso informato scritto firmato prima di qualsiasi procedura di studio
16. Paziente affiliato a un'assicurazione sanitaria sociale in Francia

Criteri di esclusione:

1. Pazienti senza metastasi polmonari suscettibili di SBRT
2. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di MEDI5752
3. Qualsiasi tumore maligno diverso dalla malattia in studio negli ultimi 2 anni, ad eccezione dei tumori della pelle trattati in modo curativo come il carcinoma a cellule basali o il carcinoma a cellule squamose.
4. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX).
5. Ipercalcemia incontrollata (> 1,5 mmol/L di calcio ionizzato o Ca > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuato della terapia con bisfosfonati o denosumab.

6. Co-morbidità attiva grave, definita come segue:

   • Angina instabile, aritmia cardiaca incontrollata, ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
   • Infarto miocardico transmurale negli ultimi 6 mesi prima della registrazione
   • Infezione batterica o fungina acuta che richiede antibiotici per via endovenosa al momento della registrazione
   • Broncopneumopatia cronica ostruttiva non controllata o altra malattia respiratoria che richieda il ricovero in ospedale o precluda la terapia in studio entro 30 giorni prima della registrazione
   • Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace
   • È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
   • Malattia epatica grave, definita come una diagnosi di malattia epatica di classe Child-Pugh B o C
   • Stato HIV positivo noto (positivo per gli anticorpi HIV-1 o HIV-2)
   • Malattia renale allo stadio terminale (cioè, è stata raccomandata la dialisi o la dialisi)

   • Epatite B attiva o incontrollata (HBV) o epatite C (HCV). I partecipanti sono idonei se:

     1. Avere una carica virale dell'epatite C controllata definita come RNA dell'epatite C non rilevabile mediante PCR spontaneamente o in risposta a un ciclo precedente di successo della terapia anti-epatite C
     2. Hanno ricevuto la vaccinazione contro l'HBV con solo positività anti-HBS e nessun segno clinico di epatite
     3. Sono HBsAg- e anti-HBc+ (cioè coloro che hanno eliminato l'HBV dopo l'infezione) e soddisfano le seguenti condizioni i-iii:
     4. Sono HBsAg+ con infezione cronica da HBV (della durata di 6 mesi o più) e soddisfano le seguenti condizioni i-iii:

     io. Carica virale HBV DNA <100 IU/mL ii. Avere valori normali delle transaminasi, o, se sono presenti metastasi epatiche, transaminasi anormali, con risultato di AST/ALT <3xULN, che non sono attribuibili all'infezione da HBV iii. Iniziare o mantenere il trattamento antivirale se clinicamente indicato secondo lo sperimentatore

   • Epatite attiva A
   • Infezione attiva inclusa la tubercolosi (TBC) (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame obiettivo, risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale)

7. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate tra cui malattia infiammatoria intestinale (p. es., colite o morbo di Crohn), diverticolite (ad eccezione della diverticolosi), lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangioite), morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, polmonite (anamnesi pregressa di ILD, ILD indotta da farmaci o polmonite da radiazioni che richiede trattamento steroideo o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva), ecc. Fanno eccezione a questo criterio:

   1. Soggetti con vitiligine o alopecia
   2. Soggetti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con sostituzione ormonale
   3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
   4. Soggetti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
8. Storia del trapianto di organi.
9. Storia di una reazione a qualsiasi terapia con gammaglobuline umane.
10. Allergia o ipersensibilità nota al prodotto sperimentale o a qualsiasi eccipiente del prodotto sperimentale
11. Pazienti con carcinomatosi leptomeningea
12. I pazienti con metastasi intracraniche possono essere idonei se tutte le lesioni note sono state trattate (con radioterapia stereotassica o chirurgia o entrambe E non vi è stata evidenza di progressione della malattia nel sistema nervoso centrale per ≥ 4 settimane dopo il trattamento ed entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione del farmaco in studio

13. In precedenza l'irradiazione mediante SBRT doveva rispettare le seguenti dosi massime alle strutture a rischio:

    • Midollo spinale irradiato a > 40 Gy
    • Plesso brachiale irradiato a > 50 Gy
    • Polmone precedentemente con V20Gy precedente > 30%
14. Qualsiasi terapia antitumorale approvata, inclusa la chemioterapia, la terapia ormonale o la radioterapia, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e durante il trattamento in studio; tuttavia, sono consentiti: Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali. Radioterapia palliativa per metastasi ossee > 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1.
15. Tossicità irrisolte da precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte secondo il grado NCI CTCAE v5.0 ≤ 1 o al basale
16. Intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti la prima dose del prodotto sperimentale o ancora in fase di recupero da un precedente intervento chirurgico. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile
17. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1. NOTA: i soggetti, se arruolati, non devono ricevere il vaccino vivo mentre ricevono il prodotto sperimentale e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale

18. Uso attuale o precedente di trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci sistemici immunosoppressivi o immunomodulanti (inclusi, ma non limitati a, prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [TNF]) entro 14 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale. Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (es. iniezione intraarticolare)
    2. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (es. premedicazione con TAC; singola dose palliativa per il controllo del dolore, ecc.)
19. Paziente già arruolato in un altro studio terapeutico che coinvolge una sostanza sperimentale e quando tale sostanza è stata assunta nelle 4 settimane precedenti. È consentito l'attuale arruolamento in uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
20. Trattamento precedente con agenti bloccanti PDL-1, PD-1 o CTLA4
21. Paziente che ha perso la propria libertà per sentenza amministrativa o giudiziaria o che è sottoposto a tutela giudiziaria (cura e tutela, tutela della giustizia)