Исследование по оценке безопасности и эффективности MEDI5752 в сочетании со стереотаксической лучевой терапией у пациентов с метастатической саркомой (MEDISARC-SBRT)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная саркома мягких тканей следующего подтипа: недифференцированная плеоморфная саркома, миксофибросаркома, лейомиосаркома, плеоморфная рабдомиосаркома или плеоморфная липосаркома
2. Пациенты с метастатическим заболеванием, включая (но не ограничиваясь) метастазы в легкие (только в случае метастазов в легкие у пациентов должно быть более 5 метастазов, поддающихся измерению с помощью RECIST 1.1)

3. Пациент с не менее чем двумя метастазами, поддающимися измерению с помощью RECIST 1.1, включая как минимум один метастаз в легком, поддающийся SBRT, определяется следующим образом:

   • Размер опухоли от 1 см до 3 см, И
   • Периферическая опухоль, расположенная дальше 2 см от проксимального отдела бронхиального дерева (киль, правый и левый главные бронхи и бронхиальное дерево до второй бифуркации)
4. Метастатическое заболевание, предварительно пролеченное как минимум одной химиотерапией на основе антрациклинов, но не более чем 3 линиями стандартной терапии
5. Возраст ≥ 18 лет на момент начала исследования
6. Статус производительности ECOG 0 или 1
7. Масса тела > 35 кг
8. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
9. Предыдущее лечение закончилось как минимум за 4 недели до первой дозы
10. Адекватные гематологические лабораторные данные в течение 28 дней до начала лечения: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л, тромбоциты ≥ 100 x 109/л, гемоглобин ≥ 9 г/дл
11. Адекватные биохимические лабораторные данные в течение 28 дней до начала лечения: общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (за исключением пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера или метастазами в печень: общий билирубин ≤ 3 х ВГН), трансаминазы ≤ 3 х ВГН, щелочные фосфатазы ≤ 5 х ВГН , Клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин (Cockcroft)
12. Адекватная сердечная функция определяется следующим образом: ФВ ЛЖ (по оценке с помощью эхокардиографии или многоканального сканирования) ≥ 50% / тропонин I или Т ≤ ВГН (в соответствии с институциональными рекомендациями и/или не имеет клинического значения по мнению исследователя) / QTcF ≤ 480 мс
13. Женщины должны находиться в постменопаузе или быть готовыми принять по крайней мере один высокоэффективный метод контроля над рождаемостью с момента скрининга до 90 дней после последней дозы MEDI5752. У всех женщин без менопаузы должен быть отрицательный результат теста на беременность в течение 72 часов до приема исследуемой дозы. Мужчины должны согласиться на использование эффективных средств контрацепции с момента скрининга до 90 дней после последней дозы MEDI5752.
14. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
15. Подписанное письменное информированное согласие перед любой процедурой исследования
16. Пациент, связанный с системой социального медицинского страхования во Франции

Критерий исключения:

1. Пациенты без метастазов в легких, поддающиеся SBRT
2. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью от скрининга до 90 дней после последней дозы MEDI5752
3. Любое злокачественное новообразование, кроме изучаемого заболевания, за последние 2 года, за исключением радикально леченного рака кожи, такого как базально-клеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома.
4. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще). Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX).
5. Неконтролируемая гиперкальциемия (> 1,5 ммоль/л ионизированного кальция или Ca > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами или деносумабом.

6. Тяжелое, активное сопутствующее заболевание, определяемое следующим образом:

   • Нестабильная стенокардия, неконтролируемая сердечная аритмия, неконтролируемая артериальная гипертензия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность
   • Трансмуральный инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев до постановки на учет
   • Острая бактериальная или грибковая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков на момент регистрации
   • Неконтролируемое хроническое обструктивное заболевание легких или другое респираторное заболевание, требующее госпитализации или исключающее исследуемую терапию в течение 30 дней до регистрации.
   • История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки
   • Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз)
   • Тяжелое заболевание печени, определяемое как заболевание печени класса B или C по Чайлд-Пью.
   • Известный ВИЧ-положительный статус (положительный результат на антитела к ВИЧ-1 или ВИЧ-2)
   • Терминальная стадия почечной недостаточности (т. е. на диализе или рекомендуется диализ)

   • Активный или неконтролируемый гепатит В (ВГВ) или гепатит С (ВГС). Участники допускаются, если они:

     1. Иметь контролируемую вирусную нагрузку гепатита С, определяемую как неопределяемая РНК гепатита С с помощью ПЦР либо спонтанно, либо в ответ на успешный предшествующий курс терапии против гепатита С.
     2. Получили вакцину против HBV только с положительной реакцией на HBS и без клинических признаков гепатита.
     3. Являются HBsAg- и анти-HBc+ (т. е. те, у кого излечился от ВГВ после инфицирования) и соответствуют условиям i-iii ниже:
     4. Являются HBsAg+ с хронической инфекцией ВГВ (длительностью 6 месяцев или дольше) и соответствуют условиям i-iii ниже:

     я. Вирусная нагрузка ДНК HBV <100 МЕ/мл ii. Имеют нормальные значения трансаминаз или, при наличии метастазов в печени, аномальные трансаминазы с результатом АСТ/АЛТ <3xВГН, которые не связаны с инфекцией ВГВ iii. Начать или продолжить противовирусное лечение, если это клинически показано исследователем.

   • Активный гепатит А
   • Активная инфекция, включая туберкулез (ТБ) (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование, рентгенографические данные и тестирование на ТБ в соответствии с местной практикой)

7. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания, включая воспалительное заболевание кишечника (например, колит или болезнь Крона), дивертикулит (за исключением дивертикулеза), системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом), болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит, пневмонит (в анамнезе ИЗЛ, лекарственно-индуцированная ИЗЛ или радиационный пневмонит, требующий лечения стероидами, или любые признаки клинически активной ИЗЛ) и т. д. Исключениями из этого критерия являются:

   1. Субъекты с витилиго или алопецией
   2. Субъекты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
   3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   4. Субъекты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой.
8. История трансплантации органов.
9. Реакция на любую терапию гамма-глобулином человека в анамнезе.
10. Известная аллергия или гиперчувствительность к исследуемому продукту или любым вспомогательным веществам исследуемого продукта.
11. Пациенты с лептоменингеальным карциноматозом
12. Пациенты с внутричерепными метастазами могут иметь право на участие, если все известные очаги были пролечены (с помощью стереотаксической лучевой терапии или хирургического вмешательства или того и другого, И не было признаков прогрессирования заболевания в ЦНС в течение ≥ 4 недель после лечения и в течение 28 дней до первой дозы исследование приема лекарств

13. Ранее при облучении методом SBRT должны соблюдаться следующие максимальные дозы для подверженных риску структур:

    • Спинной мозг облучен до > 40 Гр
    • Облучение плечевого сплетения > 50 Гр
    • Легкие ранее с предыдущей V20Gy> 30%
14. Любая одобренная противораковая терапия, включая химиотерапию, гормональную терапию или лучевую терапию, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения и во время исследуемого лечения; однако разрешено следующее: заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы. Паллиативная лучевая терапия при метастазах в кости > 2 недель до цикла 1, день 1.
15. Неустраненная токсичность от предыдущей противоопухолевой терапии, определяемая как токсичность (кроме алопеции), еще не разрешенная до NCI CTCAE v5.0 Grade ≤ 1 или исходного уровня
16. Серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до введения первой дозы исследуемого препарата или восстановление после предыдущей операции. Примечание: допустима местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях.
17. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до цикла 1, день 1. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время получения исследуемого продукта и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого продукта.

18. Текущее или предшествующее лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами или иммуномодулирующими препаратами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [ФНО]) в течение 14 дней до первую дозу исследуемого продукта. Исключениями из этого критерия являются:

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    2. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии; однократная паллиативная доза для контроля боли и т. д.)
19. Пациент уже включен в другое терапевтическое исследование, включающее исследуемое вещество, и если такое вещество принималось в течение предыдущих 4 недель. Текущая регистрация в обсервационном (неинтервенционном) клиническом исследовании или последующий период интервенционного исследования разрешена.
20. Предварительное лечение блокаторами PDL-1, PD-1 или CTLA4
21. Больной, лишенный свободы в административном или судебном порядке или находящийся под правовой защитой (опека и попечительство, защита правосудия)