Undersøgelse, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af ​​MEDI5752 i kombination med stereootaktisk strålebehandling hos patienter med metastatisk sarkom (MEDISARC-SBRT)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet bløddelssarkom af følgende undertype: udifferentieret pleomorft sarkom, myxofibrosarkom, leiomyosarkom, pleomorft rhabdomyosarkom eller pleomorft liposarkom
2. Patienter med metastatisk sygdom, inklusive (men ikke begrænset til) lungemetastaser (kun i tilfælde af lungemetastaser skal patienter have mere end 5 metastaser, der kan måles med RECIST 1.1)

3. Patient med mindst to metastaser, der kan måles med RECIST 1.1, inklusive mindst én lungemetastase, der er modtagelig for SBRT, defineret som følgende:

   • Tumorstørrelse mellem 1 cm og 3 cm, OG
   • Perifer tumor lokaliseret længere end 2 cm fra det proksimale bronchiale træ (carina, højre og venstre hovedbronkier og bronkialtræ til den anden bifurkation)
4. Metastatisk sygdom forbehandlet med mindst én antracyklinbaseret kemoterapi, men ikke mere end 3 linjers standardterapi
5. Alder ≥ 18 år ved studiestart
6. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1
7. Kropsvægt > 35 kg
8. Forventet levetid på mindst 3 måneder
9. Tidligere behandling sluttede mindst 4 uger før første dosis
10. Tilstrækkelige hæmatologiske laboratoriedata inden for 28 dage før behandlingsstart: Absolutte neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L, Blodplader ≥ 100 x 109/L, Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
11. Tilstrækkelige biokemiske laboratoriedata inden for 28 dage før påbegyndelse af behandling: Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen patient med bekræftet Gilberts syndrom eller levermetastase: Total bilirubin ≤ 3 X ULN), Transaminaser ≤ 3 x ULN, Alkalin 5 ULN , Kreatininclearance ≥ 45 ml/min (Cockcroft)
12. Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som følger: LVEF (vurderet ved ekkokardiografi eller multipel-gatet indsamlingsscanning) ≥ 50 % / Troponin I eller T ≤ ULN (i henhold til institutionelle retningslinjer og/eller ikke klinisk signifikant pr. investigator vurdering) / QTcF ≤ 480 msek.
13. Kvinder bør være post-menopause eller villige til at acceptere brugen af ​​mindst én yderst effektiv præventionsmetode fra screening til 90 dage efter den sidste dosis MEDI5752. Alle kvinder, der ikke er i overgangsalderen, bør have en negativ graviditetstest inden for 72 timer før undersøgelsesdosering. Mænd bør acceptere at bruge en effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis MEDI5752
14. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning
15. Underskrevet skriftligt informeret samtykke før enhver undersøgelsesprocedure
16. Patient tilknyttet en social sygesikring i Frankrig

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter uden lungemetastaser modtagelige for SBRT
2. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at bruge effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis MEDI5752
3. Enhver anden malignitet end den sygdom, der er undersøgt inden for de seneste 2 år, undtagen kurativt behandlede hudkræftformer såsom basalcellekarcinom eller planocellulært karcinom.
4. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.
5. Ukontrolleret hypercalcæmi (> 1,5 mmol/L ioniseret calcium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN) eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisphosphonatbehandling eller denosumab.

6. Alvorlig, aktiv komorbiditet, defineret som følger:

   • Ustabil angina, ukontrolleret hjertearytmi, ukontrolleret hypertension, symptomatisk kongestiv hjertesvigt
   • Transmuralt myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder før registrering
   • Akut bakteriel eller svampeinfektion, der kræver intravenøs antibiotika på registreringstidspunktet
   • Ukontrolleret kronisk obstruktiv lungesygdom eller anden luftvejssygdom, der kræver hospitalsindlæggelse eller udelukker undersøgelsesterapi inden for 30 dage før registrering
   • Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet
   • Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
   • Alvorlig leversygdom, defineret som en diagnose af Child-Pugh klasse B eller C leversygdom
   • Kendt HIV-positiv status (positiv for HIV-1 eller HIV-2 antistoffer)
   • Nyresygdom i slutstadiet (dvs. i dialyse eller dialyse er blevet anbefalet)

   • Aktiv eller ukontrolleret hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV). Deltagere er berettigede, hvis de:

     1. Har kontrolleret hepatitis C viral belastning defineret som upåviselig hepatitis C RNA ved PCR enten spontant eller respons på et vellykket forudgående forløb med anti-hepatitis C behandling
     2. Har modtaget HBV-vaccination med kun anti-HBS positivitet og ingen kliniske tegn på hepatitis
     3. Er HBsAg- og anti-HBc+ (dvs. dem, der har fjernet HBV efter infektion) og opfylder betingelserne i-iii nedenfor:
     4. Er HBsAg+ med kronisk HBV-infektion (der varer 6 måneder eller længere) og opfylder betingelserne i-iii nedenfor:

     jeg. HBV DNA viral belastning <100 IE/ml ii. Har normale transaminaseværdier eller, hvis levermetastaser er til stede, unormale transaminaser med et resultat af ASAT/ALT <3xULN, som ikke kan tilskrives HBV-infektion iii. Start eller oprethold antiviral behandling, hvis det er klinisk indiceret ifølge investigator

   • Aktiv hepatitis A
   • Aktiv infektion inklusive tuberkulose (TB) (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis)

7. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser, herunder inflammatorisk tarmsygdom (fx colitis eller Crohns sygdom), diverticulitis (med undtagelse af diverticulosis), systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitis), Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis, pneumonitis (tidligere sygehistorie med ILD, lægemiddelinduceret ILD eller strålingspneumonitis, der kræver steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv ILD) osv. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   1. Personer med vitiligo eller alopeci
   2. Personer med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonudskiftning
   3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
   4. Personer med cøliaki kontrolleret af diæt alene.
8. Historie om organtransplantation.
9. Historie om en reaktion på enhver human gammaglobulinterapi.
10. Kendt allergi eller overfølsomhed over for forsøgsproduktet eller eventuelle hjælpestoffer i forsøgsproduktet
11. Patienter med leptomeningeal carcinomatose
12. Patienter med intrakraniel metastaser kan være kvalificerede, hvis alle kendte læsioner er blevet behandlet (med stereotaktisk strålebehandling eller kirurgi eller begge dele OG der ikke har været tegn på sygdomsprogression i CNS i ≥ 4 uger efter behandling og inden for 28 dage før den første dosis af studere lægemiddeladministration

13. Tidligere bestråling med SBRT bør respektere følgende maksimale doser til risikostrukturer:

    • Rygmarven bestrålet til > 40 Gy
    • Plexus brachialis bestrålet til > 50 Gy
    • Lunge tidligere med tidligere V20Gy > 30 %
14. Enhver godkendt kræftbehandling, inklusive kemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og under undersøgelsesbehandling; dog er følgende tilladt: Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler. Palliativ strålebehandling for knoglemetastaser > 2 uger før cyklus 1, dag 1.
15. Uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerterapi, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er løst til NCI CTCAE v5.0 Grade ≤ 1 eller baseline
16. Større operation inden for 4 uger før den første dosis af forsøgsprodukt eller stadig ved at komme sig efter tidligere operation. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel
17. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1. BEMÆRK: Forsøgspersoner, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager forsøgsprodukt og op til 30 dage efter den sidste dosis af forsøgsprodukt

18. Nuværende eller tidligere brug af behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive eller immunmodulerende lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-midler inden for 14 dages behandling) første dosis af forsøgsprodukt. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f. Intraartikulær injektion)
    2. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. CT-scanning præmedicinering; enkelt palliativ dosis til smertekontrol osv.)
19. Patient, der allerede er indskrevet i et andet terapeutisk forsøg, der involverer et forsøgsstof, og når et sådant stof er blevet taget i løbet af de foregående 4 uger. Den aktuelle tilmelding til et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller opfølgningsperioden for et interventionsstudie er tilladt.
20. Forudgående behandling med PDL-1, PD-1 eller CTLA4 blokerende midler
21. Patient, der har fortabt sin frihed ved administrativ eller juridisk kendelse, eller som er under retsbeskyttelse (kuratur og værgemål, beskyttelse af retfærdighed)