Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von MEDI5752 in Kombination mit stereotaktischer Strahlentherapie bei Patienten mit metastasierendem Sarkom (MEDISARC-SBRT)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes Weichteilsarkom des folgenden Subtyps: undifferenziertes pleomorphes Sarkom, Myxofibrosarkom, Leiomyosarkom, pleomorphes Rhabdomyosarkom oder pleomorphes Liposarkom
2. Patienten mit metastasierter Erkrankung, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Lungenmetastasen (nur im Fall von Lungenmetastasen müssen die Patienten mehr als 5 Metastasen haben, die nach RECIST 1.1 messbar sind)

3. Patient mit mindestens zwei nach RECIST 1.1 messbaren Metastasen, darunter mindestens eine Lungenmetastase, die für SBRT geeignet ist, wie folgt definiert:

   • Tumorgröße zwischen 1 cm und 3 cm UND
   • Peripherer Tumor, der weiter als 2 cm vom proximalen Bronchialbaum entfernt ist (Carina, rechter und linker Hauptbronchie und Bronchialbaum bis zur zweiten Bifurkation)
4. Metastasierende Erkrankung, vorbehandelt durch mindestens eine Anthrazyklin-basierte Chemotherapie, aber nicht mehr als 3 Linien der Standardtherapie
5. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
6. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
7. Körpergewicht > 35 kg
8. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
9. Die vorherige Behandlung endete mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis
10. Angemessene hämatologische Labordaten innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung: Absolute Neutrophile ≥ 1,5 x 109/l, Thrombozyten ≥ 100 x 109/l, Hämoglobin ≥ 9 g/dl
11. Angemessene biochemische Labordaten innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen: Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN), Transaminasen ≤ 3 x ULN, alkalische Phosphatasen ≤ 5 x ULN , Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min (Cockcroft)
12. Angemessene Herzfunktion, definiert wie folgt: LVEF (wie durch Echokardiographie oder Multiple-Gated Acquisition Scan beurteilt) ≥ 50 % / Troponin I oder T ≤ ULN (gemäß institutionellen Richtlinien und/oder nicht klinisch signifikant gemäß Beurteilung des Prüfarztes) / QTcF ≤ 480 ms
13. Frauen sollten postmenopausiert oder bereit sein, die Anwendung mindestens einer hochwirksamen Methode zur Empfängnisverhütung vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis von MEDI5752 zu akzeptieren. Alle nicht menopausalen Frauen sollten innerhalb von 72 Stunden vor der Studiendosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben. Männer sollten bereit sein, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis von MEDI5752 eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
14. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge
15. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung vor jedem Studienverfahren
16. Patient, der einer sozialen Krankenversicherung in Frankreich angeschlossen ist

Ausschlusskriterien:

1. Patienten ohne Lungenmetastasen, die für eine SBRT geeignet sind
2. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis von MEDI5752 eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
3. Jede andere bösartige Erkrankung als die untersuchte Krankheit in den letzten 2 Jahren, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Hautkrebs wie Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom.
4. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind erlaubt.
5. Unkontrollierte Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/l ionisiertes Calcium oder Ca > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumcalcium > ULN) oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie oder Denosumab erfordert.

6. Schwere, aktive Komorbidität, definiert wie folgt:

   • Instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, unkontrollierter Bluthochdruck, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz
   • Transmuraler Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor Registrierung
   • Akute bakterielle oder Pilzinfektion, die zum Zeitpunkt der Registrierung intravenöse Antibiotika erfordert
   • Unkontrollierte chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder andere Atemwegserkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder die Studientherapie innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung ausschließt
   • Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans
   • Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
   • Schwere Lebererkrankung, definiert als Diagnose einer Lebererkrankung der Child-Pugh-Klasse B oder C
   • Bekannter HIV-positiver Status (positiv für HIV-1- oder HIV-2-Antikörper)
   • Nierenerkrankung im Endstadium (d. h. unter Dialyse oder Dialyse wurde empfohlen)

   • Aktive oder unkontrollierte Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV). Teilnehmende sind teilnahmeberechtigt, wenn sie:

     1. Kontrollierte Hepatitis-C-Viruslast, definiert als nicht nachweisbare Hepatitis-C-RNA durch PCR, entweder spontan oder als Reaktion auf einen erfolgreichen vorherigen Kurs der Anti-Hepatitis-C-Therapie
     2. Eine HBV-Impfung nur mit Anti-HBS-Positivität und ohne klinische Anzeichen einer Hepatitis erhalten haben
     3. Sind HBsAg- und Anti-HBc+ (d. h. diejenigen, die HBV nach der Infektion beseitigt haben) und erfüllen die Bedingungen i-iii unten:
     4. Sind HBsAg+ mit chronischer HBV-Infektion (dauert 6 Monate oder länger) und erfüllen die nachstehenden Bedingungen i-iii:

     ich. HBV-DNA-Viruslast < 100 IE/ml ii. Normale Transaminasenwerte oder, wenn Lebermetastasen vorhanden sind, abnormale Transaminasen mit einem Ergebnis von AST/ALT < 3xULN haben, die nicht auf eine HBV-Infektion zurückzuführen sind iii. Beginnen oder erhalten Sie eine antivirale Behandlung, wenn dies klinisch indiziert ist, wie vom Prüfarzt angegeben

   • Aktive Hepatitis A
   • Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (TB) (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde und TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst)

7. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (z. B. Colitis oder Morbus Crohn), Divertikulitis (mit Ausnahme von Divertikulose), systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis), Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis, Pneumonitis (in der Vergangenheit aufgetretene ILD, arzneimittelinduzierte ILD oder Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD) usw. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Personen mit Vitiligo oder Alopezie
   2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die bei Hormonersatz stabil sind
   3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   4. Personen mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden.
8. Geschichte der Organtransplantation.
9. Vorgeschichte einer Reaktion auf eine Therapie mit menschlichem Gammaglobulin.
10. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder einen Hilfsstoff des Prüfpräparats
11. Patienten mit leptomeningealer Karzinomatose
12. Patienten mit intrakraniellen Metastasen können in Frage kommen, wenn alle bekannten Läsionen behandelt wurden (mit stereotaktischer Strahlentherapie oder Operation oder beidem UND es keine Hinweise auf eine Krankheitsprogression im ZNS für ≥ 4 Wochen nach der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von gegeben hat Medikamentengabe studieren

13. Bisher sollte die Bestrahlung durch SBRT die folgenden Höchstdosen an gefährdeten Strukturen einhalten:

    • Bestrahltes Rückenmark > 40 Gy
    • Plexus brachialis mit > 50 Gy bestrahlt
    • Lunge zuvor mit vorherigem V20Gy > 30 %
14. Jede zugelassene Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung und während der Studienbehandlung; Folgendes ist jedoch erlaubt: Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva. Palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen > 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1.
15. Ungelöste Toxizitäten aus früheren Krebstherapien, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf NCI CTCAE v5.0 Grad ≤ 1 oder Baseline behoben sind
16. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats oder noch in der Genesung von einer früheren Operation. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel
17. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1. HINWEIS: Probanden sollten, sofern sie eingeschrieben sind, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie das Prüfpräparat erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats

18. Aktuelle oder frühere Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF]-Mittel) innerhalb von 14 Tagen vor dem erste Dosis des Prüfpräparats. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. Intraartikuläre Injektion)
    2. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation; palliative Einzeldosis zur Schmerzkontrolle usw.)
19. Patient, der bereits in eine andere therapeutische Studie mit einer Prüfsubstanz aufgenommen wurde, und wenn eine solche Substanz in den letzten 4 Wochen eingenommen wurde. Die aktuelle Einschreibung in eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder der Nachbeobachtungszeitraum einer interventionellen Studie ist zulässig.
20. Vorbehandlung mit PDL-1-, PD-1- oder CTLA4-Blockern
21. Patient, der seine Freiheit durch behördlichen oder gerichtlichen Beschluss verwirkt hat oder der unter Rechtsschutz steht (Pflege und Vormundschaft, Rechtsschutz)