Semaglutid a vaskulární regenerace (SEMA-VR)

Hlavní příčinou úmrtí u lidí s diabetem 2. typu (T2D) a/nebo obezitou je aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (ASCVD). Arteriální poškození a reparace jsou regulovány mechanismy cévní homeostázy, které zahrnují vaskulogenezi (de novo syntéza krevních cév), angiogenezi (tvorba cév z již existujících cév) a arteriogenezi (přemodelování kolaterálních cév). Mezi klíčové buněčné modulátory těchto procesů patří hematopoetické kmenové/progenitorové buňky (HPC) a jejich myeloidní potomci, společně označované jako vaskulární regenerační buňky.

Pro charakterizaci a kvantifikaci vaskulárních regeneračních buněk ze vzorků periferní krve bude použit zavedený a inovativní multiparametrický test průtokové cytometrie, který využívá expresi markerů na povrchu buněk a aktivitu aldehyddehydrogenázy (ALDH). Pomocí tohoto testu jsme dříve identifikovali tři odlišné populace vaskulárních regeneračních buněk v hematopoetické hierarchii:

• ALDHhiSSClow (vysoká aktivita ALDH, nízký boční rozptyl/komplexita granulí) představují primitivní progenitorové buňky, jako jsou HPC, které secernují chemo-atraktantní cytokiny k rekrutování dalších cirkulujících vaskulárních regeneračních buněk do míst poškození cév a ischemie.
• Buňky ALDHhiSSCmid představují makrofágové prekurzorové buňky (tj. monocyty) klasifikované podle spektra prozánětlivých podtypů oproti provaskulárním podtypům, které remodelují arteriální okluze.
• Buňky ALDHhiSSChi představují prekurzory granulocytů, skládající se z heterogenní skupiny prozánětlivých podtypů, které zhoršují aterosklerózu a poškození endotelu, spolu s proangiogenními podtypy, které snižují zánět a podporují opravu cév.

Pomocí našeho multiparametrického testu průtokové cytometrie jsme dříve uvedli, že lidé s T2D vykazovali nižší frekvence vaskulárních regeneračních buněk ve své periferní krvi ve srovnání s lidmi bez T2D. Také jsme ukázali, že tyto frekvence byly zvýšeny v reakci na antihyperglykemickou látku empagliflozin a bariatrickou chirurgii, což naznačuje, že tento nedostatek regeneračních buněk lze zvrátit. Konkrétně tři měsíce po bariatrické operaci byly frekvence primitivních progenitorových buněk ALDHhiSSClow a provaskulárních monocytů ALDHhiSSCmid v periferní krvi zvýšeny, zatímco frekvence prozánětlivých monocytů a prekurzorů granulocytů ALDHhiSSChi byly sníženy. Tyto studie prokázaly cirkulující vaskulární regenerační buňky jako klíčové mechanické složky homeostázy cév, které lze kvantifikovat ze snadno dostupných krevních vzorků, a zdůraznily užitečnost našeho testu při poskytování vysoce výkonných biologických údajů o vaskulárním opravném potenciálu nebo deficitu v reálném čase.

Semaglutid patří do lékové třídy známé jako agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1RA). Semaglutid napodobuje působení GLP-1, střevního hormonu, který se uvolňuje po jídle a spouští řadu metabotropních účinků, jako je zvýšení uvolňování inzulínu, snížení motility potravy a zvýšení sytosti. V přelomových klinických studiích vedly týdenní injekce semaglutidu k 1,9% snížení HbA1c, 16% úbytku hmotnosti u dospělých a dospívajících a 26% snížení velkých příhod ASCVD.

Přesný mechanismus (mechanismy), který je základem účinku semaglutidu na snížení ASCVD, zůstává nedostatečně definován. Ve světle našich předchozích pozorování (popsaných výše) předpokládáme, že u lidí s T2D bude přidání semaglutidu k obvyklé péči lepší než samotná běžná péče při obnově frekvence vaskulárních regeneračních buněk. Konkrétně předpovídáme významně vyšší základní až 6měsíční zvýšení frekvence ALDHhiSSClow primitivních progenitorových buněk a provaskulárních ALDHhiSSCmid monocytů, spolu s poklesem prozánětlivých monocytů a ALDHhiSSChi prekurzorů granulocytů ve skupině se semaglutidem ve srovnání se skupinou s obvyklou péčí. .

Zjištění z této studie odhalí, zda semaglutid ovlivňuje množství cirkulujících vaskulárních regeneračních buněk odpovědných za opravu cév, a tím poskytuje potenciální mechanismus účinku za snížením příhod ASCVD pozorovaných ve studiích kardiovaskulárních výsledků GLP-1RA.