Semaglutide e rigenerazione vascolare (SEMA-VR)

La principale causa di morte nelle persone con diabete di tipo 2 (T2D) e/o obesità è la malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD). Il danno arterioso e la riparazione sono regolati dai meccanismi dell'omeostasi dei vasi, che includono la vasculogenesi (sintesi de novo dei vasi sanguigni), l'angiogenesi (formazione dei vasi da vasi preesistenti) e l'arteriogenesi (rimodellamento dei vasi collaterali). I principali modulatori cellulari di questi processi includono le cellule staminali/progenitrici ematopoietiche (HPC) e le loro progenie mieloidi, denominate insieme cellule rigenerative vascolari.

Per caratterizzare e quantificare le cellule rigenerative vascolari da campioni di sangue periferico verrà utilizzato un test di citometria a flusso multiparametrico consolidato e innovativo che utilizza l'espressione di marcatori di superficie cellulare specifici del lignaggio e l'attività dell'aldeide deidrogenasi (ALDH). Usando questo test, abbiamo precedentemente identificato tre popolazioni distinte di cellule rigenerative vascolari all'interno della gerarchia ematopoietica:

• ALDHhiSSClow (alta attività ALDH, bassa dispersione laterale/complessità granulare) rappresentano cellule progenitrici primitive, come le HPC, che secernono citochine chemio-attrattive per reclutare altre cellule rigenerative vascolari circolanti nei siti di danno vascolare e ischemia.
• Le cellule ALDHhiSSCmid rappresentano le cellule precursori dei macrofagi (cioè monociti) classificati lungo uno spettro di sottotipi pro-infiammatori contro sottotipi pro-vascolari che rimodellano le occlusioni arteriose.
• Le cellule ALDHhiSSChi rappresentano i precursori dei granulociti, costituiti da un gruppo eterogeneo di sottotipi pro-infiammatori che aggravano l'aterosclerosi e il danno endoteliale, insieme a sottotipi pro-angiogenici che riducono l'infiammazione e supportano la riparazione dei vasi.

Utilizzando il nostro test di citometria a flusso multiparametrico, abbiamo precedentemente riportato che le persone con T2D presentavano frequenze più basse di cellule rigenerative vascolari nel loro sangue periferico rispetto alle persone senza T2D. Abbiamo anche dimostrato che queste frequenze sono aumentate in risposta all'agente antiiperglicemico empagliflozin e alla chirurgia bariatrica, suggerendo che questa carenza di cellule rigenerative può essere invertita. In particolare, tre mesi dopo la chirurgia bariatrica, le frequenze delle cellule progenitrici primitive ALDHhiSSClow e dei monociti ALDHhiSSCmid pro-vascolari nel sangue periferico erano aumentate, mentre le frequenze dei monociti pro-infiammatori e dei precursori dei granulociti ALDHhiSSChi erano diminuite. Questi studi hanno stabilito le cellule rigenerative vascolari circolanti come costituenti meccanicistici chiave dell'omeostasi dei vasi che possono essere quantificati da campioni di sangue prontamente disponibili e hanno evidenziato l'utilità del nostro test nel fornire letture biologiche ad alto rendimento e in tempo reale del potenziale o della carenza di riparazione vascolare.

Semaglutide appartiene a una classe di farmaci noti come agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1RA). Semaglutide imita le azioni del GLP-1, un ormone intestinale che viene rilasciato dopo un pasto e innesca una serie di effetti metabotropici come l'aumento del rilascio di insulina, la riduzione della motilità alimentare e l'aumento della sazietà. Negli studi clinici di riferimento, le iniezioni settimanali di semaglutide hanno portato a una riduzione dell'1,9% dell'HbA1c, una perdita di peso del 16% negli adulti e negli adolescenti e una riduzione del 26% degli eventi ASCVD maggiori.

I meccanismi precisi alla base dell'effetto di semaglutide sulla riduzione dell'ASCVD rimangono poco definiti. Alla luce delle nostre precedenti osservazioni (descritte sopra), ipotizziamo che nelle persone con T2D, l'aggiunta di semaglutide alle cure abituali sarà superiore alla sola cura abituale nel ripristino della frequenza delle cellule rigenerative vascolari. In particolare, prevediamo aumenti significativamente maggiori al basale a 6 mesi nella frequenza delle cellule progenitrici primitive ALDHhiSSClow e dei monociti ALDHhiSSCmid pro-vascolari, insieme a diminuzioni dei monociti pro-infiammatori e dei precursori dei granulociti ALDHhiSSChi nel gruppo assegnato a semaglutide rispetto al gruppo di cura abituale .

I risultati di questo studio riveleranno se semaglutide influisce sulla quantità di cellule rigenerative vascolari circolanti responsabili della riparazione dei vasi, fornendo così un potenziale meccanismo d'azione alla base della riduzione degli eventi ASCVD osservati negli studi sugli esiti cardiovascolari GLP-1RA.