Semaglutid und Gefäßregeneration (SEMA-VR)

Die häufigste Todesursache bei Menschen mit Typ-2-Diabetes (T2D) und/oder Fettleibigkeit ist die atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD). Arterienschäden und -reparatur werden durch Mechanismen der Gefäßhomöostase reguliert, zu denen Vaskulogenese (De-novo-Synthese von Blutgefäßen), Angiogenese (Gefäßbildung aus bereits vorhandenen Gefäßen) und Arteriogenese (Neumodellierung von Kollateralgefäßen) gehören. Zu den wichtigsten zellulären Modulatoren dieser Prozesse gehören hämatopoetische Stamm-/Vorläuferzellen (HPC) und ihre myeloischen Nachkommen, die zusammen als vaskuläre regenerative Zellen bezeichnet werden.

Ein etablierter und innovativer multiparametrischer Durchflusszytometrie-Assay, der die Expression von linienspezifischen Zelloberflächenmarkern und die Aktivität der Aldehyddehydrogenase (ALDH) nutzt, wird zur Charakterisierung und Quantifizierung vaskulärer regenerativer Zellen aus peripheren Blutproben verwendet. Mit diesem Assay haben wir zuvor drei verschiedene Populationen vaskulärer regenerativer Zellen innerhalb der hämatopoetischen Hierarchie identifiziert:

• ALDHhiSSClow (hohe ALDH-Aktivität, geringe Seitenstreuung/granulare Komplexität) stellen primitive Vorläuferzellen wie HPCs dar, die chemolockende Zytokine absondern, um andere zirkulierende vaskuläre regenerative Zellen an Stellen mit Gefäßschäden und Ischämie zu rekrutieren.
• ALDHhiSSCmid-Zellen stellen Makrophagen-Vorläuferzellen dar (d. h. Monozyten), klassifiziert entlang eines Spektrums von proinflammatorischen Subtypen im Vergleich zu provaskulären Subtypen, die Arterienverschlüsse umgestalten.
• ALDHhiSSChi-Zellen stellen Granulozyten-Vorläufer dar, die aus einer heterogenen Gruppe entzündungsfördernder Subtypen bestehen, die Arteriosklerose und Endothelschäden verschlimmern, sowie proangiogenen Subtypen, die Entzündungen reduzieren und die Gefäßreparatur unterstützen.

Mithilfe unseres multiparametrischen Durchflusszytometrie-Assays haben wir zuvor berichtet, dass Menschen mit T2D im Vergleich zu Menschen ohne T2D eine geringere Häufigkeit vaskulärer regenerativer Zellen in ihrem peripheren Blut aufwiesen. Wir haben auch gezeigt, dass diese Frequenzen als Reaktion auf das Antihyperglykämikum Empagliflozin und bariatrische Chirurgie erhöht waren, was darauf hindeutet, dass dieser Mangel an regenerativen Zellen rückgängig gemacht werden kann. Insbesondere waren drei Monate nach der bariatrischen Operation die Häufigkeiten der primitiven ALDHhiSSClow-Vorläuferzellen und der provaskulären ALDHhiSSCmid-Monozyten im peripheren Blut erhöht, wohingegen die Häufigkeiten der proinflammatorischen Monozyten und der ALDHhiSSChi-Granulozytenvorläufer verringert waren. Diese Studien stellten fest, dass zirkulierende vaskuläre regenerative Zellen wichtige mechanistische Bestandteile der Gefäßhomöostase sind, die aus leicht verfügbaren Blutproben quantifiziert werden können, und unterstrichen den Nutzen unseres Assays für die Bereitstellung biologischer Hochdurchsatz-Echtzeitauswertungen des Gefäßreparaturpotenzials oder -mangels.

Semaglutid gehört zu einer Arzneimittelklasse, die als Glucagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1RA) bekannt ist. Semaglutid ahmt die Wirkung von GLP-1 nach, einem Darmhormon, das nach einer Mahlzeit ausgeschüttet wird und eine Reihe metabotroper Wirkungen auslöst, wie z. B. eine erhöhte Insulinausschüttung, eine Verringerung der Nahrungsmotilität und eine Steigerung des Sättigungsgefühls. In wegweisenden klinischen Studien führten wöchentliche Semaglutid-Injektionen zu einer Reduzierung des HbA1c um 1,9 %, einem Gewichtsverlust von 16 % bei Erwachsenen und Jugendlichen und einer Reduzierung schwerer ASCVD-Ereignisse um 26 %.

Die genauen Mechanismen, die der Wirkung von Semaglutid auf die ASCVD-Reduktion zugrunde liegen, sind nach wie vor unklar. Angesichts unserer früheren Beobachtungen (oben beschrieben) gehen wir davon aus, dass bei Menschen mit Typ-2-Diabetes die Gabe von Semaglutid als Ergänzung zur üblichen Pflege der alleinigen üblichen Pflege bei der Wiederherstellung der vaskulären regenerativen Zellfrequenz überlegen sein wird. Insbesondere prognostizieren wir einen signifikant größeren Anstieg der Häufigkeit von primitiven ALDHhiSSClow-Vorläuferzellen und provaskulären ALDHhiSSCmid-Monozyten zu Beginn bis zu 6 Monaten sowie einen Rückgang proinflammatorischer Monozyten und ALDHhiSSChi-Granulozytenvorläufer in der Gruppe, der Semaglutid zugewiesen wurde, im Vergleich zur Gruppe mit üblicher Pflege .

Die Ergebnisse dieser Studie werden zeigen, ob Semaglutid die Menge der zirkulierenden vaskulären regenerativen Zellen beeinflusst, die für die Gefäßreparatur verantwortlich sind, und so einen potenziellen Wirkmechanismus für die Reduzierung von ASCVD-Ereignissen liefern, die in GLP-1RA-Studien zu kardiovaskulären Ergebnissen beobachtet wurden.