Semaglutid og vaskulær regenerering (SEMA-VR)

Den hyppigste dødsårsag hos mennesker med type 2-diabetes (T2D) og/eller fedme er aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom (ASCVD). Arteriel skade og reparation reguleres af mekanismer for karhomeostase, som omfatter vaskulogenese (de novo blodkarsyntese), angiogenese (kardannelse fra allerede eksisterende kar) og arteriogenese (ommodellering af kollaterale kar). Nøglecellulære modulatorer af disse processer indbefatter hæmatopoietiske stam-/progenitorceller (HPC) og deres myeloide afkom, sammen omtalt som vaskulære regenerative celler.

Et etableret og innovativt multiparametrisk flowcytometri-assay, der anvender afstamningsspecifik celleoverflademarkørekspression og aldehyddehydrogenase (ALDH) aktivitet, vil blive brugt til at karakterisere og kvantificere vaskulære regenerative celler fra perifere blodprøver. Ved at bruge dette assay identificerede vi tidligere tre forskellige populationer af vaskulære regenerative celler inden for det hæmatopoietiske hierarki:

• ALDHhiSSClow (høj ALDH-aktivitet, lav sidespredning/granulær kompleksitet) repræsenterer primitive progenitorceller, såsom HPC'er, der udskiller kemo-tiltrækkende cytokiner for at rekruttere andre cirkulerende vaskulære regenerative celler til steder med karskade og iskæmi.
• ALDHhiSSCmid-celler repræsenterer makrofag-precursorceller (dvs. monocytter) klassificeret langs et spektrum af pro-inflammatoriske undertyper versus pro-vaskulære undertyper, der omformer arterielle okklusioner.
• ALDHhiSSChi-celler repræsenterer granulocytprækursorer, der består af en heterogen gruppe af pro-inflammatoriske undertyper, der forværrer åreforkalkning og endotelskade, sammen med pro-angiogene undertyper, der reducerer inflammation og understøtter karreparation.

Ved at bruge vores multi-parametriske flowcytometri-assay rapporterede vi tidligere, at mennesker med T2D præsenterede lavere frekvenser af vaskulære regenerative celler i deres perifere blod sammenlignet med mennesker uden T2D. Vi viste også, at disse frekvenser blev øget som reaktion på det antihyperglykæmiske middel empagliflozin og bariatrisk kirurgi, hvilket tyder på, at denne regenerative cellemangel kan vendes. Specifikt tre måneder efter bariatrisk kirurgi blev frekvenserne af ALDHhiSSClow primitive stamceller og provaskulære ALDHhiSSCmid-monocytter i det perifere blod øget, hvorimod frekvenserne af pro-inflammatoriske monocytter og ALDHhiSSChi granulocytprækursorer blev reduceret. Disse undersøgelser etablerede cirkulerende vaskulære regenerative celler som nøglemekanistiske bestanddele af karhomeostase, der kan kvantificeres ud fra let tilgængelige blodprøver, og fremhævede nytten af ​​vores assay til at give høj-gennemstrømning, real-time biologiske udlæsninger af vaskulær reparationspotentiale eller mangel.

Semaglutid tilhører en lægemiddelklasse kendt som glucagon-lignende peptid-1-receptoragonister (GLP-1RA). Semaglutid efterligner virkningerne af GLP-1, et tarmhormon, der frigives efter et måltid og udløser en række metabotropiske effekter, såsom forhøjet insulinfrigivelse, reduceret madmotilitet og øget mæthed. I skelsættende kliniske forsøg førte ugentlige semaglutid-injektioner til en 1,9 % reduktion i HbA1c, 16 % vægttab hos voksne og teenagere og en 26 % reduktion i større ASCVD-hændelser.

Den eller de præcise mekanismer, der ligger til grund for virkningen af ​​semaglutid på ASCVD-reduktion, er stadig dårligt defineret. I lyset af vores tidligere observationer (beskrevet ovenfor), antager vi, at hos mennesker med T2D, vil semaglutidtilsætning til sædvanlig pleje være overlegen i forhold til sædvanlig pleje alene ved genoprettelse af vaskulær regenerativ cellefrekvens. Specifikt forudsiger vi signifikant større baseline til 6 måneders stigninger i hyppigheden af ​​ALDHhiSSClow primitive stamceller og pro-vaskulære ALDHhiSSCmid monocytter sammen med fald i pro-inflammatoriske monocytter og ALDHhiSSChi granulocytprækursorer i semaglutid-tildelte plejegruppe sammenlignet med den sædvanlige plejegruppe. .

Resultater fra denne undersøgelse vil afsløre, om semaglutid påvirker mængden af ​​cirkulerende vaskulære regenerative celler, der er ansvarlige for karreparation, og derved tilvejebringer en potentiel virkningsmekanisme bag reduktionen af ​​ASCVD-hændelser observeret i GLP-1RA kardiovaskulære udfaldsforsøg.