[177Lu]Lu-NeoB v kombinaci s ribociclibem a fulvestrantem u pacientů s rakovinou prsu ER+, HER2-, GRPR+

Kritéria pro zařazení:

1. Před účastí ve studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas
2. Dospělá žena ve věku >= 18 let v době informovaného souhlasu
3. Histologicky a/nebo cytologicky potvrzená diagnóza estrogen-receptor pozitivní s ER >10 % (bez ohledu na expresi PgR) karcinomu prsu lokálním laboratorním vyšetřením (na základě naposledy analyzovaného vzorku tkáně)
4. HER2 negativní karcinom prsu definovaný jako negativní in situ hybridizační test nebo imunohistochemický (IHC) stav 0, 1+ nebo 2+. Pokud je IHC 2+, negativní in situ hybridizace (např. Test FISH, CISH nebo SISH) vyžaduje místní laboratorní testování (na základě naposledy analyzovaného vzorku tkáně)
5. Recidiva onemocnění během (neo)adjuvantní ET nebo =<12 měsíců od dokončení (neo)adjuvantní ET (která mohla zahrnovat inhibitor CDK4/6)
6. Pokročilé [loko regionálně recidivující nepřístupné kurativní terapii (např. operace a/nebo RT)] nebo metastatické onemocnění

7. Pouze část se eskalací dávky: Účastnice je v době zahájení studijní léčby postmenopauzální. Postmenopauzální stav je definován některým z následujících (NCCN Guideline Breast Cancer Version 4.2022):

   • Předchozí chirurgická bilaterální ooforektomie
   • Věk >= 60
   • Věk <60 a amenorea >= 12 měsíců bez chemoterapie, tamoxifenu, toremifenu nebo ovariální suprese a FSH a estradiolu v postmenopauzálním rozmezí podle místního normálního rozmezí
   • Věk <60 let: amenorea vyvolaná chemoterapií po dobu >= 12 měsíců s FSH a estradiolem v postmenopauzálním rozmezí na sériových hodnoceních
   • Věk <60 let: na tamoxifenu s FSH a hladinou estradiolu v postmenopauzálním rozmezí

Poznámka: Ozáření vaječníků nebo léčba agonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRHa) (goserelin acetát nebo leuprolid acetát) není povolena pro indukci ovariální suprese pro účely eskalace.

Pouze část pro rozšíření dávky

1. Účastnice je v době zahájení studijní léčby postmenopauzální.
2. Účastnice je v době zahájení studijní léčby v premenopauzální/perimenopauze

Premenopauzální stav je definován buď jako:

• Pacientka měla poslední menstruaci během posledních 12 měsíců NEBO
• Pokud během posledních 14 dnů užíváte tamoxifen nebo toremifen, plazmatický estradiol a FSH musí být v premenopauzálním rozmezí podle místního normálního rozmezí NEBO
• V případě amenorey vyvolané terapií musí být plazmatický estradiol a/nebo FSH v premenopauzálním rozmezí podle místního normálního rozmezí.

Perimenopauzální stav není definován jako premenopauzální ani postmenopauzální (viz definice výše) 8. Potvrzený negativní těhotenský test v séru (β-hCG) do 24 hodin před zahájením studijní léčby u všech účastnic před/perimenopauze v expanzní části (pokud účastnice neprodělala hysterektomii).

9. Měřitelné onemocnění, tj. alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST 1.1. (léze na dříve ozářeném místě může být započítána jako cílová léze pouze v případě, že od ozáření existuje jasná známka progrese) NEBO Pokud jsou přítomny pouze lytické kostní léze, alespoň jedna léze musí mít složku měkké tkáně, která může být hodnoceno pomocí CT nebo MRI a splňuje definici měřitelnosti podle kritéria RECIST 1.1 (účastníci s pouze jednou převážně lytickou kostní lézí, která byla dříve ozařována, jsou způsobilí, pokud existuje dokumentovaný důkaz progrese onemocnění kostní léze po ozáření).

10. Účastník má alespoň jednu cílovou lézi (RECIST 1.1, na základě základního samostatného CT/MRI) s absorpcí [68Ga]Ga-NeoB na PET/CT nebo PET/MRI Stejná identifikovaná měřitelná léze ukazuje následující [68Ga ]Absorpce Ga-NeoB na PET/CT nebo PET/MRI na základě vizuální skórovací stupnice, viz část 8.5.2

• Část eskalace: alespoň 1 cílová léze (RECIST 1.1) s hodnocením 1 nebo vyšším
• Expanzní část: alespoň 1 cílová léze (RECIST 1.1) se skóre 2 nebo více 11. Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů definovaná následujícími laboratorními hodnotami:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 × 109/l
• Krevní destičky (PLT) >= 100 × 109/l
• Hemoglobin (Hb) >= 9,0 g/dl
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) >= 60 ml/min/1,73 m2 měřeno nebo vypočteno metodou Cockcroft Gault.
• Celkový bilirubin < horní hranice normy (ULN) s výjimkou účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří mohou být zařazeni pouze v případě, že je celkový bilirubin =< 3,0 × ULN nebo přímý bilirubin = < 1,5 × ULN.
• AST < 2,5 × ULN, s výjimkou účastníků s jaterními metastázami, kteří jsou zahrnuti pouze v případě, že je AST < 5 × ULN
• ALT < 2,5 × ULN, s výjimkou účastníků s jaterními metastázami, kteří jsou zahrnuti pouze v případě, že ALT je < 5 × ULN

Účastník musí mít před první dávkou studijního léku následující laboratorní hodnoty v rámci normálních limitů nebo upravené na normální limity pomocí doplňků:

• Draslík
• Hořčík
• Celkový vápník (upravený na sérový albumin) 12. Standardní hodnoty 12svodového EKG definované jako průměr z trojitého EKG a vyhodnocené lokálně:
• QTcF interval při screeningu < 450 msec
• Průměrná klidová tepová frekvence 50-90 tepů/min (zjištěná z EKG) 13. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 14. Být schopen komunikovat se zkoušejícím a dodržovat požadavky studijních postupů 15. Ochotný zůstat na klinickém místě, jak to vyžaduje protokol

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba v pokročilém/metastatickém nastavení
2. Symptomatické viscerální onemocnění nebo jakákoli nemoc, která podle nejlepšího úsudku zkoušejícího činí pacienta nezpůsobilým pro ribociclib plus endokrinní léčbu.

3. Přítomnost postižení CNS, pokud nesplňuje OBĚ z následujících kritérií:

   • Alespoň 4 týdny od předchozího ukončení terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby.
   • Klinicky stabilní nádor CNS v době screeningu a bez podávání steroidů a/nebo antiepileptik indukujících enzymy na mozkové metastázy.
4. V současné době dostáváte warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od Coumadinu k léčbě, profylaxi nebo jinak. Je povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem nebo fondaparinuxem
5. Diagnostika zánětlivého karcinomu prsu při screeningu
6. Child Pugh skóre B nebo C

7. Anamnéza nebo současná diagnóza zhoršené srdeční funkce, klinicky významného srdečního onemocnění nebo abnormalit EKG ukazující na významné riziko bezpečnosti pro účastníky studie, jako jsou:

   • Anamnéza dokumentovaného infarktu myokardu (IM), anginy pectoris, symptomatické perikarditidy nebo bypassu koronární artérie (CABG) během 6 měsíců před zahájením léčby ve studii
   • Dokumentovaná kardiomyopatie
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobným hradlováním (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
   • Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo některý z následujících stavů:
   • Rizikové faktory pro TdP včetně nekorigované hypokalcemie, hypokalemie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze
   • Neschopnost určit interval QTcF
   • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blokáda levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)
   • Systolický krevní tlak (SBP) >160 nebo <90 mmHg
8. Velký chirurgický zákrok během 14 dnů před podáním [68Ga]Ga-NeoB při screeningu nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků.
9. Použití tamoxifenu nebo toremifenu během vymývacího období po dobu 5 poločasů nebo goserelinu =< 28 dní od C1D1
10. Účastnice současně užívá hormonální substituční terapii.
11. Známá nebo očekávaná hypersenzitivita na kterýkoli ze studovaných léků nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku
12. Současná obstrukce výtoku z močového měchýře nebo nezvládnutelná inkontinence moči
13. Předchozí podání radiofarmaka, pokud před injekcí [68Ga]Ga-NeoB neuplynulo 10 nebo více poločasů
14. Účastník dostal RT v prodlouženém poli =< 4 týdny nebo RT v omezeném poli =< 2 týdny před zahájením léčby a nezotavil se na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (s výjimkou alopecie nebo jiných toxicit, které nejsou považováno za bezpečnostní riziko pro účastníka podle uvážení zkoušejícího) a/nebo před EBRT na více než 25 % kostní dřeně.
15. Přítomnost souběžné malignity nebo malignity během 3 let od zahájení studijní léčby, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo kurativního resekovaného karcinomu děložního čípku.
16. Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).

17. Pacient v současné době dostává nebo dostával systémové kortikosteroidy =< 2 týdny před zahájením studijní léčby nebo se zcela nezotavil z vedlejších účinků takové léčby.

    Poznámka: Povolena jsou následující použití kortikosteroidů: jednotlivé dávky, lokální aplikace (např. na vyrážku), inhalační spreje (např. na obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární)

18. Účastník má v anamnéze probíhající akutní pankreatitidu do 1 roku od screeningu
19. Přítomnost jakéhokoli jiného souběžného závažného a/nebo nekontrolovaného zdravotního stavu, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast pacienta v klinické studii nebo ohrozil dodržování protokolu (např. chronická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida, aktivní neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.)

20. Pacient v současné době užívá některou z následujících látek a nelze ji přerušit 7 dní před zahájením studijní léčby:

    • Souběžně užívané léky, bylinné doplňky a/nebo ovoce (např. grapefruity, pummelos, hvězdice, sevillské pomeranče) a jejich šťávy, které jsou silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4/5,
    • Léky, které mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5.
    • Souběžně podávané léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo známé tím, že způsobují TdP, které nelze přerušit nebo nahradit bezpečnou alternativní medikací (např. během 5 poločasů nebo 7 dnů před zahájením studijní léčby)
21. Účast na předchozí hodnocené studii během 30 dnů před zahájením léčby nebo během 5 poločasů účinnosti hodnoceného přípravku, podle toho, co je kratší. Pokud je účastník zapsán nebo se plánuje zapsat do jiné studie, která nezahrnuje hodnocený produkt, je ke stanovení způsobilosti vyžadován souhlas vedoucího lékaře studie Novartis.

22. Pro rozšiřující část

    • Těhotné nebo kojící ženy
    • Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, se této studie nemohou zúčastnit, POKUD nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu až 7 měsíců po poslední dávce [177Lu]Lu - NeoB nebo 2 roky po poslední dávce fulvestrantu, podle toho, co je delší. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:
    • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu). Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
    • Ženská bilaterální tubární ligace, ženská sterilizace (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo totální hysterektomie alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
    • Sterilizace mužského partnera (nejméně 6 měsíců před screeningem). Mužský partner po vasektomii by měl být jediným partnerem účastníka studie.
    • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) a současné použití bariérových metod antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

Pokud se místní předpisy odchylují od výše uvedených doporučení, platí místní předpisy a budou popsány v ICF.

Ženy jsou považovány za ženy, které nemohou otěhotnět, pokud jsou po menopauze nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), celkovou hysterektomii nebo bilaterální tubární ligaci alespoň šest týdnů před zařazením do studie. V případě samotné ooforektomie se žena považuje za ženu, která nemůže otěhotnět, pouze v případě, že je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů.

Poznámka: Použití perorální (estrogen a progesteron), injekční nebo implantované hormonální metody antikoncepce nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jakékoli jiné formy hormonální antikoncepce, například hormonální vaginální kroužek, IUD nebo transdermální hormonální antikoncepce, není v této studii povoleno.