[177Lu]Lu-NeoB i kombination med Ribociclib og Fulvestrant hos deltagere med ER+, HER2-, GRPR+ brystkræft

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykke skal indhentes inden deltagelse i undersøgelsen
2. Voksen kvinde >= 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
3. Histologisk og/eller cytologisk bekræftet diagnose af østrogen-receptor positiv med ER >10 % (uanset PgR-ekspression) brystkræft ved lokal laboratorietestning (baseret på den senest analyserede vævsprøve)
4. HER2 negativ brystkræft defineret som en negativ in situ hybridiseringstest eller en immunhistokemi (IHC) status på 0, 1+ eller 2+. Hvis IHC er 2+, vil en negativ in situ hybridisering (f.eks. FISH, CISH eller SISH) test er påkrævet af lokal laboratorietest (baseret på den senest analyserede vævsprøve)
5. Sygdomstilbagefald under (neo)adjuverende ET eller =<12 måneder efter afslutning af (neo)adjuverende ET (som kan have inkluderet en CDK4/6-hæmmer)
6. Avanceret [loko regionalt tilbagevendende ikke modtagelig for helbredende terapi (f.eks. kirurgi og/eller RT)] eller metastatisk sygdom

7. Kun dosiseskaleringsdel: Deltageren er postmenopausal på tidspunktet for påbegyndelse af studiebehandlingen. Postmenopausal status er defineret af et af følgende (NCCN Guideline Breast Cancer Version 4.2022):

   • Tidligere kirurgisk bilateral oophorektomi
   • Alder >= 60
   • Alder <60 og amenorrhoeic i >= 12 måneder i fravær af kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppression, og FSH og østradiol i postmenopausalt område pr. lokalt normalområde
   • Alder <60 år: kemoterapi-induceret amenoré i >= 12 måneder med FSH og østradiol i postmenopausalt område efter serielle vurderinger
   • Alder <60 år: på tamoxifen med FSH og østradiol niveau i postmenopausalt område

Bemærk: Ovariebestråling eller behandling med en luteiniserende hormonfrigørende hormonagonist (LHRHa) (goserelinacetat eller leuprolidacetat) er ikke tilladt til induktion af ovarieundertrykkelse med henblik på eskaleringsdelen.

Kun dosisekspansionsdel

1. Deltageren er postmenopausal på tidspunktet for påbegyndelse af studiebehandlingen.
2. Deltageren er præ/peri-menopausal på tidspunktet for påbegyndelse af studiebehandlingen

Præmenopausal status er defineret som enten:

• Patienten havde sidste menstruation inden for de sidste 12 måneder ELLER
• Hvis du har fået tamoxifen eller toremifen inden for de seneste 14 dage, skal plasmaøstradiol og FSH være i det præmenopausale område ifølge lokalt normalområde ELLER
• I tilfælde af behandlingsinduceret amenoré skal plasmaøstradiol og/eller FSH være i det præmenopausale område pr. lokalt normalområde.

Peri-menopausal status defineres hverken som præmenopausal eller postmenopausal (se definition ovenfor) 8. En bekræftet negativ serumgraviditetstest (β-hCG) inden for 24 timer før start af studiebehandling hos alle præ/perimenopausale deltagere i ekspansionsdelen (medmindre deltageren har fået foretaget en hysterektomi).

9. Målbar sygdom, dvs. mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1. (en læsion på et tidligere bestrålet sted må kun tælles som en mållæsion, hvis der er et tydeligt tegn på progression siden bestrålingen) ELLER Hvis der kun er lytiske knoglelæsioner, skal mindst én læsion have en bløddelskomponent, der kan vurderet ved CT eller MR og opfylder definitionen af ​​målbarhed i henhold til RECIST kriterier 1.1 (deltagere med kun én overvejende lytisk knoglelæsion, som tidligere er blevet bestrålet, er kvalificerede, hvis der er dokumenteret tegn på sygdomsprogression af knoglelæsionen efter bestråling).

10. Deltageren har mindst én mållæsion (RECIST 1.1, baseret på baseline-stand-alone CT/MRI) med [68Ga]Ga-NeoB-optagelse ved PET/CT eller PET/MRI. Den samme identificerede målbare læsion viser følgende [68Ga] ]Ga-NeoB-optagelse på PET/CT eller PET/MRI baseret på Visual Scoring Scale, se afsnit 8.5.2

• Eskaleringsdel: mindst 1 mållæsion (RECIST 1.1) med 1 eller derover
• Udvidelsesdel: mindst 1 mållæsion (RECIST 1.1) med 2 eller over 11. Tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 × 109/L
• Blodplader (PLT) >= 100 × 109/L
• Hæmoglobin (Hb) >= 9,0 g/dL
• International Normalized Ratio (INR) =< 1,5
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) >= 60 ml/min/1,73m2 målt eller beregnet ved Cockcroft Gault-metoden.
• Total bilirubin < øvre normalgrænse (ULN) bortset fra deltagere med Gilberts syndrom, som kun må inkluderes, hvis total bilirubin er =< 3,0 × ULN eller direkte bilirubin =< 1,5 × ULN.
• AST < 2,5 × ULN, undtagen for deltagere med levermetastaser, som kun er inkluderet, hvis ASAT er < 5 × ULN
• ALT < 2,5 × ULN, bortset fra deltagere med levermetastaser, som kun er inkluderet, hvis ALT er < 5 × ULN

Deltageren skal have følgende laboratorieværdier inden for normale grænser eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før den første dosis af undersøgelsesmedicin:

• Kalium
• Magnesium
• Totalt calcium (korrigeret for serumalbumin) 12. Standard 12-aflednings EKG-værdier defineret som gennemsnittet af de tredobbelte EKG'er og vurderet lokalt:
• QTcF-interval ved screening < 450 msek
• Gennemsnitlig hvilepuls 50-90 bpm (bestemt ud fra EKG) 13. ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1 14. Være i stand til at kommunikere med investigator og overholde kravene i undersøgelsesprocedurerne 15. Villig til at forblive på det kliniske sted som krævet af protokollen

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling i fremskreden/metastatisk indstilling
2. Symptomatisk visceral sygdom eller enhver sygdomsbyrde, der gør patienten ude af stand til at modtage ribociclib plus endokrin behandling efter Investigators bedste vurdering.

3. Tilstedeværelse af CNS-involvering, medmindre BEGGE af følgende kriterier opfyldes:

   • Mindst 4 uger fra forudgående terapiafslutning (inklusive stråling og/eller kirurgi) til start af undersøgelsesbehandlingen.
   • Klinisk stabil CNS-tumor på tidspunktet for screening og ikke modtagelse af steroider og/eller enzyminducerende antiepileptisk medicin mod hjernemetastaser.
4. Modtager i øjeblikket warfarin eller anden Coumadin-afledt antikoagulant, til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin eller fondaparinux er tilladt
5. Diagnose af inflammatorisk brystkræft ved screening
6. Child Pugh score B eller C

7. Anamnese eller aktuel diagnose af nedsat hjertefunktion, klinisk signifikant hjertesygdom eller EKG-abnormiteter, der indikerer signifikant risiko for sikkerhed for deltagere i undersøgelsen, såsom:

   • Anamnese med dokumenteret myokardieinfarkt (MI), angina pectoris, symptomatisk pericarditis eller koronararterie bypass graft (CABG) inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling
   • Dokumenteret kardiomyopati
   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
   • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:
   • Risikofaktorer for TdP, herunder ukorrigeret hypocalcæmi, hypokaliæmi eller hypomagnesæmi, historie med hjertesvigt eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi
   • Manglende evne til at bestemme QTcF-intervallet
   • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig atrioventrikulær (AV) blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredjegrads AV-blok)
   • Systolisk blodtryk (SBP) >160 eller <90 mmHg
8. Større operation inden for 14 dage før [68Ga]Ga-NeoB administration ved screening eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger.
9. Brug af tamoxifen eller toremifen inden for en udvaskningsperiode på 5 halveringstider eller goserelin =< 28 dage fra C1D1
10. Deltageren bruger samtidig hormonbehandling.
11. Kendt eller forventet overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller nogen af ​​deres hjælpestoffer
12. Samtidig blæreudstrømning obstruktion eller uoverskuelig urininkontinens
13. Forudgående administration af et radioaktivt lægemiddel, medmindre der er gået 10 eller flere halveringstider før injektion af [68Ga]Ga-NeoB
14. Deltageren har modtaget udvidet felt RT =< 4 uger eller begrænset felt RT =< 2 uger før start af behandling og er ikke kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan terapi (med undtagelse af alopeci eller andre toksiciteter, der ikke betragtes som en sikkerhedsrisiko for deltageren efter Investigators skøn) og/eller tidligere EBRT til mere end 25 % af knoglemarven.
15. Tilstedeværelse af samtidig malignitet eller malignitet inden for 3 år efter start af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet, basal- eller pladecellehudcarcinom eller kurativt resekeret livmoderhalskræft.
16. Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).

17. Patienten modtager i øjeblikket eller har modtaget systemiske kortikosteroider =< 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, eller som ikke er helt kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.

    Bemærk: Følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt: enkeltdoser, topiske applikationer (f.eks. mod udslæt), inhalerede sprays (f.eks. til obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære)

18. Deltageren har en historie med igangværende akut pancreatitis inden for 1 år fra screening
19. Tilstedeværelse af enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigators vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller kompromittere overholdelse af protokollen (f.eks. kronisk pancreatitis, kronisk aktiv hepatitis, aktiv ubehandlet eller ukontrolleret svampe-, bakterie- eller virusinfektion osv.)

20. Patienten får i øjeblikket et af følgende stoffer og kan ikke seponeres 7 dage før start af undersøgelsesbehandling:

    • Samtidig medicin, urtetilskud og/eller frugter (f.eks. grapefrugt, pummelos, stjernefrugt, Sevilla-appelsiner) og deres juice, der er stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5,
    • Medicin, der har et snævert terapeutisk vindue, og som overvejende metaboliseres gennem CYP3A4/5.
    • Samtidig medicin(er) med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage TdP, som ikke kan seponeres eller erstattes af sikker alternativ medicin (f.eks. inden for 5 halveringstider eller 7 dage før start af undersøgelsesbehandling)
21. Deltagelse i et tidligere forsøgsstudie inden for 30 dage før start af behandling eller inden for 5 halveringer af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er kortest. Hvis deltageren er tilmeldt eller planlagt at blive tilmeldt en anden undersøgelse, der ikke involverer et forsøgsprodukt, kræves samtykke fra Novartis-studiets medicinske leder for at fastslå berettigelse.

22. Til udvidelsesdel

    • Gravide eller ammende kvinder
    • Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, må ikke deltage i denne undersøgelse, MEDMINDRE de bruger højeffektive præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen og i op til 7 måneder efter den sidste dosis af [177Lu]Lu -NeoB eller 2 år efter sidste dosis af fulvestrant, alt efter hvad der er længst. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:
    • Total abstinens (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil). Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
    • Kvindelig bilateral tubal ligering, kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller total hysterektomi mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
    • Sterilisering af mandlig partner (mindst 6 måneder før screening). Den vasektomiserede mandlige partner bør være den eneste partner for undersøgelsesdeltageren.
    • Anbringelse af en intrauterin enhed (IUD) og samtidig brug af barriere-præventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.

Hvis lokale regler afviger fra anbefalingerne ovenfor, gælder lokale regler og vil blive beskrevet i ICF.

Kvinder anses for ikke at være i den fødedygtige alder, hvis de er postmenopausale eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering mindst seks uger før indskrivning til undersøgelse. I tilfælde af ooforektomi alene, anses hun kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

Bemærk: Brug af orale (østrogen og progesteron), injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller intrauterint system (IUS) eller enhver anden form for hormonel prævention, f.eks. hormonvaginal ring, spiral eller transdermal hormonprævention er ikke tilladt i denne undersøgelse.