[177Lu]Lu-NeoB em combinação com ribociclibe e fulvestranto em participantes com câncer de mama ER+, HER2-, GRPR+

Critério de inclusão:

1. O consentimento informado assinado deve ser obtido antes da participação no estudo
2. Mulher adulta >= 18 anos de idade no momento do consentimento informado
3. Diagnóstico histologicamente e/ou citologicamente confirmado de receptor de estrogênio positivo com ER > 10% (independentemente da expressão de PgR) câncer de mama por teste de laboratório local (com base na amostra de tecido analisada mais recentemente)
4. Câncer de mama HER2 negativo definido como um teste de hibridização in situ negativo ou um estado de imuno-histoquímica (IHC) de 0, 1+ ou 2+. Se IHC for 2+, uma hibridização in situ negativa (por exemplo, FISH, CISH ou SISH) é exigido por testes laboratoriais locais (com base na amostra de tecido analisada mais recentemente)
5. Recaída da doença durante a ET (neo)adjuvante ou =<12 meses após a conclusão da ET (neo)adjuvante (que pode ter incluído um inibidor de CDK4/6)
6. Avançado [loco regionalmente recorrente não passível de terapia curativa (por exemplo, cirurgia e/ou RT)] ou doença metastática

7. Apenas parte do escalonamento de dose: O participante está na pós-menopausa no momento do início do tratamento do estudo. O status pós-menopausa é definido por qualquer um dos seguintes (NCCN Guideline Breast Cancer Version 4.2022):

   • Ooforectomia bilateral cirúrgica prévia
   • Idade >= 60
   • Idade <60 e amenorreica por >= 12 meses na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou supressão ovariana, e FSH e estradiol na faixa pós-menopausa por faixa normal local
   • Idade <60 anos: amenorréia induzida por quimioterapia por >= 12 meses com FSH e estradiol na faixa pós-menopausa em avaliações seriadas
   • Idade <60 anos: em uso de tamoxifeno com nível de FSH e estradiol na faixa pós-menopausa

Nota: A radiação ovariana ou o tratamento com um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRHa) (acetato de goserelina ou acetato de leuprolida) não é permitido para indução de supressão ovariana para fins da parte de escalonamento.

Parte de expansão de dose apenas

1. A participante está na pós-menopausa no momento do início do tratamento do estudo.
2. A participante está na pré/perimenopausa no momento do início do tratamento do estudo

O estado pré-menopausa é definido como:

• A paciente teve o último período menstrual nos últimos 12 meses OU
• Se estiver tomando tamoxifeno ou toremifeno nos últimos 14 dias, o estradiol plasmático e o FSH devem estar na faixa pré-menopausa de acordo com a faixa normal local OU
• No caso de amenorréia induzida por terapia, o estradiol plasmático e/ou FSH devem estar na faixa pré-menopausa de acordo com a faixa normal local.

O estado da perimenopausa é definido como nem pré-menopausa nem pós-menopausa (ver definição acima) 8. Um teste de gravidez sérico negativo confirmado (β-hCG) dentro de 24 horas antes de iniciar o tratamento do estudo em todos os participantes na pré/perimenopausa na parte de expansão (a menos que o participante tenha feito uma histerectomia).

9. Doença mensurável, ou seja, pelo menos uma lesão mensurável conforme RECIST 1.1. (uma lesão em um local previamente irradiado só pode ser contada como uma lesão-alvo se houver um sinal claro de progressão desde a irradiação) OU Se apenas lesões ósseas líticas estiverem presentes, pelo menos uma lesão deve ter um componente de tecido mole que possa ser avaliado por TC ou RM e atende à definição de mensurabilidade de acordo com os critérios RECIST 1.1 (participantes com apenas uma lesão óssea predominantemente lítica que foi previamente irradiada são elegíveis se houver evidência documentada de progressão da doença da lesão óssea após a irradiação).

10. O participante tem pelo menos uma lesão-alvo (RECIST 1.1, com base na linha de base CT/MRI independente) com captação de [68Ga]Ga-NeoB em PET/CT ou PET/MRI A mesma lesão mensurável identificada mostra o seguinte [68Ga Captação de ]Ga-NeoB em PET/CT ou PET/MRI com base na Escala de Pontuação Visual, consulte a Seção 8.5.2

• Parte de escalonamento: pelo menos 1 lesão-alvo (RECIST 1.1) com pontuação 1 ou superior
• Parte de expansão: pelo menos 1 lesão-alvo (RECIST 1.1) com pontuação 2 ou superior a 11. Medula óssea e função de órgãos adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 × 109/L
• Plaquetas (PLT) >= 100 × 109/L
• Hemoglobina (Hb) >= 9,0 g/dL
• Razão Normalizada Internacional (INR) =< 1,5
• Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) >= 60 ml/min/1,73m2 medida ou calculada pelo método de Cockcroft Gault.
• Bilirrubina total < limite superior do normal (LSN), exceto para participantes com síndrome de Gilbert, que só podem ser incluídos se a bilirrubina total for =< 3,0 × LSN ou bilirrubina direta =< 1,5 × LSN.
• AST < 2,5 × LSN, exceto para participantes com metástase hepática, que são incluídos apenas se o AST for < 5 × LSN
• ALT < 2,5 × LSN, exceto para participantes com metástase hepática, que só são incluídos se a ALT for < 5 × LSN

O participante deve ter os seguintes valores laboratoriais dentro dos limites normais ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose do medicamento do estudo:

• Potássio
• Magnésio
• Cálcio total (corrigido para albumina sérica) 12. Valores padrão de ECG de 12 derivações definidos como a média dos ECGs triplicados e avaliados localmente:
• Intervalo QTcF na triagem < 450 ms
• Frequência cardíaca média em repouso 50-90 bpm (determinada pelo ECG) 13. Status de desempenho ECOG 0 ou 1 14. Ser capaz de se comunicar com o investigador e cumprir os requisitos dos procedimentos do estudo 15. Disposto a permanecer no local clínico conforme exigido pelo protocolo

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio no cenário avançado/metastático
2. Doença visceral sintomática ou qualquer carga de doença que torne o paciente inelegível para ribociclibe mais tratamento endócrino de acordo com o melhor julgamento do investigador.

3. Presença de envolvimento do SNC, a menos que atenda AMBOS os seguintes critérios:

   • Pelo menos 4 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) até o início do tratamento do estudo.
   • Tumor do SNC clinicamente estável no momento da triagem e não recebendo esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais.
4. Atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado de Coumadin, para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular ou fondaparinux é permitida
5. Diagnóstico de câncer de mama inflamatório na triagem
6. Pontuação de Child Pugh B ou C

7. Histórico ou diagnóstico atual de função cardíaca prejudicada, doença cardíaca clinicamente significativa ou anormalidades de ECG indicando risco significativo de segurança para os participantes do estudo, como:

   • Histórico de infarto do miocárdio (IM) documentado, angina pectoris, pericardite sintomática ou enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
   • Cardiomiopatia documentada
   • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) < 50% conforme determinado por varredura de Aquisição Gated Múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
   • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes:
   • Fatores de risco para TdP, incluindo hipocalcemia não corrigida, hipocalemia ou hipomagnesemia, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática
   • Incapacidade de determinar o intervalo QTcF
   • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)
   • Pressão Arterial Sistólica (PAS) >160 ou <90 mmHg
8. Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da administração de [68Ga]Ga-NeoB na triagem ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes.
9. Uso de tamoxifeno ou toremifeno dentro de um período de washout de 5 meias-vidas ou goserelina = < 28 dias a partir de C1D1
10. O participante está usando concomitantemente terapia de reposição hormonal.
11. Hipersensibilidade conhecida ou esperada a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um de seus excipientes
12. Obstrução concomitante do fluxo de saída da bexiga ou incontinência urinária incontrolável
13. Administração prévia de um radiofármaco, a menos que 10 ou mais meias-vidas tenham decorrido antes da injeção de [68Ga]Ga-NeoB
14. O participante recebeu RT de campo estendido =< 4 semanas ou RT de campo limitado =< 2 semanas antes do início do tratamento e não se recuperou para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a essa terapia (com exceção de alopecia ou outras toxicidades não considerado um risco de segurança para o participante a critério do investigador) e/ou EBRT anterior a mais de 25% da medula óssea.
15. Presença de malignidade concomitante ou malignidade dentro de 3 anos após o início do tratamento do estudo, com exceção de carcinoma de pele de células basais ou escamosas tratado adequadamente ou câncer cervical ressecado curativamente.
16. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).

17. O paciente está recebendo atualmente ou recebeu corticosteroides sistêmicos = < 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo ou que não se recuperou totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento.

    Nota: Os seguintes usos de corticosteroides são permitidos: doses únicas, aplicações tópicas (por exemplo, para erupções cutâneas), sprays inalatórios (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares)

18. O participante tem um histórico de pancreatite aguda em curso dentro de 1 ano a partir da triagem
19. Presença de qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, na opinião do investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis, contraindicaria a participação do paciente no estudo clínico ou comprometeria a conformidade com o protocolo (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, infecções fúngicas, bacterianas ou virais ativas não tratadas ou não controladas, etc.)

20. O paciente está recebendo atualmente qualquer uma das seguintes substâncias e não pode ser descontinuado 7 dias antes do início do tratamento do estudo:

    • Medicamentos concomitantes, suplementos de ervas e/ou frutas (por exemplo, toranja, pummelos, carambola, laranja de Sevilha) e seus sucos que são fortes indutores ou inibidores de CYP3A4/5,
    • Medicamentos que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados por meio do CYP3A4/5.
    • Medicação(ões) concomitante(s) com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou conhecido por causar TdP que não pode ser descontinuado ou substituído por medicação alternativa segura (por exemplo, dentro de 5 meias-vidas ou 7 dias antes do início do tratamento do estudo)
21. Participação em um estudo experimental anterior dentro de 30 dias antes do início do tratamento ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for menor. Se o participante estiver inscrito ou planeja se inscrever em outro estudo que não envolva um produto experimental, é necessário o consentimento do líder médico do estudo da Novartis para estabelecer a elegibilidade.

22. Para parte de expansão

    • Mulheres grávidas ou amamentando
    • Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, não podem participar deste estudo, A MENOS que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por até 7 meses após a última dose de [177Lu]Lu -NeoB ou 2 anos após a última dose de fulvestranto, o que for mais longo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:
    • Abstinência total (quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito). Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
    • Laqueadura tubária bilateral feminina, esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou histerectomia total pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
    • Esterilização do parceiro masculino (pelo menos 6 meses antes da triagem). O parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro do participante do estudo.
    • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) e uso concomitante de métodos contraceptivos de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.

Se os regulamentos locais se desviarem das recomendações fornecidas acima, os regulamentos locais se aplicam e serão descritos no ICF.

As mulheres são consideradas sem potencial para engravidar se estiverem na pós-menopausa ou tiverem ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura bilateral de trompas pelo menos seis semanas antes da inclusão no estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada como não tendo potencial para engravidar.

Nota: O uso de métodos hormonais orais (estrogênio e progesterona), injetados ou implantados de contracepção ou sistema intrauterino (SIU) ou qualquer outra forma de contracepção hormonal, por exemplo, anel vaginal hormonal, DIU ou contracepção hormonal transdérmica, não é permitido neste estudo.