[177Lu]Lu-NeoB in combinatie met Ribociclib en Fulvestrant bij deelnemers met ER+, HER2-, GRPR+ borstkanker

Inclusiecriteria:

1. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet een ondertekende geïnformeerde toestemming worden verkregen
2. Volwassen vrouw >= 18 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming
3. Histologisch en/of cytologisch bevestigde diagnose van oestrogeenreceptorpositief met ER >10% (ongeacht PgR-expressie) borstkanker door lokale laboratoriumtesten (gebaseerd op het meest recent geanalyseerde weefselmonster)
4. HER2-negatieve borstkanker gedefinieerd als een negatieve in situ hybridisatietest of een immunohistochemie (IHC)-status van 0, 1+ of 2+. Als IHC 2+ is, kan een negatieve in situ hybridisatie (bijv. FISH-, CISH- of SISH-test is vereist door lokale laboratoriumtests (gebaseerd op het meest recent geanalyseerde weefselmonster)
5. Terugval van de ziekte tijdens (neo)adjuvante ET of =<12 maanden na voltooiing van (neo)adjuvante ET (waarbij mogelijk een CDK4/6-remmer is gebruikt)
6. Gevorderd [loco regionaal recidiverend niet vatbaar voor curatieve therapie (bijv. operatie en/of RT)] of gemetastaseerde ziekte

7. Alleen deel dosisescalatie: Deelnemer is postmenopauzaal op het moment dat de studiebehandeling start. Postmenopauzale status wordt gedefinieerd door een van de volgende (NCCN-richtlijn borstkanker versie 4.2022):

   • Voorafgaande chirurgische bilaterale ovariëctomie
   • Leeftijd >= 60
   • Leeftijd <60 jaar en >= 12 maanden amenorroe zonder chemotherapie, tamoxifen, toremifen of onderdrukking van de eierstokken, en FSH en oestradiol in het postmenopauzale bereik volgens lokaal normaal bereik
   • Leeftijd <60 jaar: door chemotherapie geïnduceerde amenorroe gedurende >= 12 maanden met FSH en oestradiol in postmenopauzaal bereik bij seriële beoordelingen
   • Leeftijd <60 jaar: op tamoxifen met FSH- en oestradiolspiegel in postmenopauzaal bereik

Let op: Ovariumbestraling of behandeling met een luteïniserend hormoon-releasing hormoon-agonist (LHRHa) (gosereline-acetaat of leuprolide-acetaat) is niet toegestaan ​​voor inductie van ovariële suppressie ten behoeve van het escalatiegedeelte.

Alleen het dosisexpansiegedeelte

1. De deelnemer is postmenopauzaal op het moment dat de studiebehandeling start.
2. Deelnemer is pre/peri-menopauzaal op het moment dat de studiebehandeling start

Premenopauzale status wordt gedefinieerd als:

• Patiënt had laatste menstruatie binnen de afgelopen 12 maanden OF
• Als u tamoxifen of toremifen gebruikt in de afgelopen 14 dagen, moeten plasma-oestradiol en FSH in het premenopauzale bereik zijn volgens het lokale normale bereik OF
• In het geval van therapie-geïnduceerde amenorroe, moet het oestradiol- en/of FSH-plasma in het premenopauzale bereik liggen volgens de lokale normale waarden.

Perimenopauzale status wordt gedefinieerd als noch premenopauzaal noch postmenopauzaal (zie definitie hierboven) 8. Een bevestigde negatieve serumzwangerschapstest (β-hCG) binnen 24 uur voor aanvang van de studiebehandeling bij alle pre-/perimenopauzale deelnemers in het expansiegedeelte (tenzij de deelnemer een hysterectomie heeft ondergaan).

9. Meetbare ziekte, d.w.z. ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1. (een laesie op een eerder bestraalde plaats mag alleen als doellaesie worden geteld als er een duidelijk teken van progressie is sinds de bestraling) OF Als er alleen lytische botlaesies aanwezig zijn, moet ten minste één laesie een component van zacht weefsel hebben die kan worden geëvalueerd door CT of MRI en voldoet aan de definitie van meetbaarheid volgens RECIST-criteria 1.1 (deelnemers met slechts één overwegend lytische botlaesie die eerder is bestraald, komen in aanmerking als er gedocumenteerd bewijs is van ziekteprogressie van de botlaesie na bestraling).

10. De deelnemer heeft ten minste één doellaesie (RECIST 1.1, gebaseerd op de baseline stand-alone CT/MRI) met [68Ga]Ga-NeoB-opname bij PET/CT of PET/MRI Dezelfde geïdentificeerde meetbare laesie vertoont het volgende [68Ga ]Ga-NeoB-opname op PET/CT of PET/MRI op basis van de Visual Scoring Scale, zie paragraaf 8.5.2

• Escalatiegedeelte: ten minste 1 doellaesie (RECIST 1.1) met een score van 1 of hoger
• Uitbreidingsgedeelte: ten minste 1 doellaesie (RECIST 1.1) met een score van 2 of hoger dan 11. Adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 × 109/l
• Bloedplaatjes (PLT) >= 100 × 109/L
• Hemoglobine (Hb) >= 9,0 g/dl
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) >= 60 ml/min/1,73m2 gemeten of berekend volgens de methode van Cockcroft Gault.
• Totaal bilirubine < bovengrens van normaal (ULN) behalve voor deelnemers met het syndroom van Gilbert die alleen mogen worden opgenomen als het totale bilirubine =< 3,0 × ULN of direct bilirubine =< 1,5 × ULN.
• ASAT < 2,5 × ULN, behalve deelnemers met levermetastasen, die worden alleen meegenomen als de ASAT < 5 × ULN is
• ALT < 2,5 × ULN, behalve deelnemers met levermetastasen, die worden alleen meegenomen als de ALT < 5 × ULN is

De deelnemer moet vóór de eerste dosis studiemedicatie de volgende laboratoriumwaarden binnen de normale limieten hebben of gecorrigeerd tot binnen de normale limieten met supplementen:

• Potassium
• Magnesium
• Totaal Calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) 12. Standaard 12-afleidingen ECG-waarden gedefinieerd als het gemiddelde van de ECG's in drievoud en lokaal beoordeeld:
• QTcF-interval bij screening < 450 msec
• Gemiddelde hartslag in rust 50-90 bpm (bepaald uit het ECG) 13. ECOG prestatiestatus 0 of 1 14. In staat zijn om te communiceren met de onderzoeker en te voldoen aan de vereisten van de onderzoeksprocedures 15. Bereid om op de klinische locatie te blijven zoals vereist door het protocol

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling in de geavanceerde/gemetastaseerde setting
2. Symptomatische viscerale ziekte of een andere ziektelast waardoor de patiënt niet in aanmerking komt voor ribociclib plus endocriene behandeling volgens het beste oordeel van de onderzoeker.

3. Aanwezigheid van betrokkenheid van het CZS, tenzij aan BEIDE van de volgende criteria wordt voldaan:

   • Ten minste 4 weken vanaf voltooiing van de eerdere therapie (inclusief bestraling en/of operatie) tot het begin van de studiebehandeling.
   • Klinisch stabiele CZS-tumor op het moment van screening en geen steroïden en/of enzym-inducerende anti-epileptica voor hersenmetastasen.
4. U krijgt momenteel warfarine of een ander van Coumadin afgeleid antistollingsmiddel, voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine of fondaparinux is toegestaan
5. Diagnose van inflammatoire borstkanker bij screening
6. Child Pugh-score B of C

7. Voorgeschiedenis of huidige diagnose van verminderde hartfunctie, klinisch significante hartziekte of ECG-afwijkingen die wijzen op een aanzienlijk veiligheidsrisico voor deelnemers aan het onderzoek, zoals:

   • Geschiedenis van gedocumenteerd myocardinfarct (MI), angina pectoris, symptomatische pericarditis of coronaire bypass-transplantaat (CABG) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
   • Gedocumenteerde cardiomyopathie
   • Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
   • Lang-QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang-QT-syndroom, of een van de volgende:
   • Risicofactoren voor TdP, waaronder ongecorrigeerde hypocalciëmie, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie
   • Onvermogen om het QTcF-interval te bepalen
   • Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig atrioventriculair (AV) blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok)
   • Systolische bloeddruk (SBD) >160 of <90 mmHg
8. Grote operatie binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van [68Ga]Ga-NeoB bij screening of niet hersteld van ernstige bijwerkingen.
9. Gebruik van tamoxifen of toremifen binnen een wash-out periode van 5 halfwaardetijden of gosereline =< 28 dagen vanaf C1D1
10. Deelnemer gebruikt gelijktijdig hormoonvervangende therapie.
11. Bekende of verwachte overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van hun hulpstoffen
12. Gelijktijdige obstructie van de blaasuitstroom of onhandelbare urine-incontinentie
13. Voorafgaande toediening van een radiofarmacon tenzij 10 of meer halfwaardetijden zijn verstreken vóór injectie van [68Ga]Ga-NeoB
14. Deelnemer heeft uitgebreid veld RT =< 4 weken of beperkt veld RT =< 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling gekregen en is niet hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (met uitzondering van alopecia of andere toxiciteiten die niet beschouwd als een veiligheidsrisico voor de deelnemer naar goeddunken van de onderzoeker) en/of eerdere EBRT tot meer dan 25% van het beenmerg.
15. Aanwezigheid van gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar na aanvang van de studiebehandeling, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker.
16. Verstoring van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).

17. Patiënt krijgt momenteel of heeft systemische corticosteroïden gekregen =< 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of die nog niet volledig hersteld is van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling.

    Opmerking: De volgende toepassingen van corticosteroïden zijn toegestaan: enkelvoudige doses, topische toepassingen (bijv. voor huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. voor obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire)

18. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van aanhoudende acute pancreatitis binnen 1 jaar na screening
19. Aanwezigheid van een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen (bijv. chronische pancreatitis, chronische actieve hepatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, enz.)

20. Patiënt krijgt momenteel een van de volgende stoffen en kan 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling niet worden stopgezet:

    • Gelijktijdige medicatie, kruidensupplementen en/of fruit (bijv. grapefruit, pummelo's, sterfruit, Sevilla-sinaasappels) en hun sappen die sterke inductoren of remmers zijn van CYP3A4/5,
    • Medicijnen met een smal therapeutisch venster en voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5.
    • Gelijktijdige medicatie(s) met een bekend risico op verlenging van het QT-interval en/of waarvan bekend is dat ze TdP veroorzaken en die niet kunnen worden stopgezet of vervangen door veilige alternatieve medicatie (bijv. binnen 5 halfwaardetijden of 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling)
21. Deelname aan een eerdere onderzoeksstudie binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, welke van de twee het kortst is. Als de deelnemer is ingeschreven of van plan is deel te nemen aan een andere studie waarbij geen onderzoeksproduct is betrokken, is de toestemming van de medische leider van de studie van Novartis vereist om vast te stellen of hij in aanmerking komt.

22. Voor uitbreidingsdeel

    • Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
    • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, mogen niet deelnemen aan dit onderzoek, TENZIJ zij zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het onderzoek en tot 7 maanden na de laatste dosis [177Lu]Lu -NeoB of 2 jaar na de laatste dosis fulvestrant, afhankelijk van wat het langst is. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:
    • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon). Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
    • Vrouwelijke bilaterale eileidersligatie, vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of totale hysterectomie ten minste zes weken voor de studiebehandeling. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
    • Sterilisatie mannelijke partner (minstens 6 maanden voorafgaand aan screening). De gesteriliseerde mannelijke partner moet de enige partner zijn voor de studiedeelnemer.
    • Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) en gelijktijdig gebruik van barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.

Indien lokale regelgeving afwijkt van bovenstaande aanbevelingen, is lokale regelgeving van toepassing en wordt deze beschreven in de ICF.

Vrouwen worden niet in de vruchtbare leeftijd beschouwd als ze postmenopauzaal zijn of een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of bilaterale afbinding van de eileiders hebben ondergaan ten minste zes weken voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek. Alleen in het geval van ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.

Opmerking: Het gebruik van orale (oestrogeen en progesteron), geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of intra-uterien systeem (IUS) of enige andere vorm van hormonale anticonceptie, bijvoorbeeld hormonale vaginale ring, spiraaltje of transdermale hormonale anticonceptie is in dit onderzoek niet toegestaan.