[177Lu]Lu-NeoB w połączeniu z rybocyklibem i fulwestrantem u pacjentek z rakiem piersi ER+, HER2-, GRPR+

Kryteria przyjęcia:

1. Przed udziałem w badaniu należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę
2. Dorosła kobieta >= 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
3. Potwierdzone histologicznie i/lub cytologicznie rozpoznanie raka piersi z dodatnim receptorem estrogenowym i ER >10% (niezależnie od ekspresji PgR) na podstawie lokalnych badań laboratoryjnych (na podstawie ostatnio analizowanej próbki tkanki)
4. HER2-ujemny rak piersi zdefiniowany jako ujemny wynik testu hybrydyzacji in situ lub status immunohistochemiczny (IHC) 0, 1+ lub 2+. Jeśli IHC wynosi 2+, negatywna hybrydyzacja in situ (np. FISH, CISH lub SISH) jest wymagany przez lokalne testy laboratoryjne (na podstawie ostatnio analizowanej próbki tkanki)
5. Nawrót choroby podczas (neo)adiuwantowej ET lub =<12 miesięcy od zakończenia (neo)adiuwantowej ET (która mogła zawierać inhibitor CDK4/6)
6. Zaawansowany [loco nawracający regionalnie nie poddający się terapii leczniczej (np. operacja i/lub RT)] lub choroba przerzutowa

7. Tylko część zwiększania dawki: Uczestnik jest po menopauzie w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Stan pomenopauzalny definiuje się na podstawie jednego z poniższych kryteriów (wytyczne NCCN dotyczące raka piersi, wersja 4.2022):

   • Wcześniejsza chirurgiczna obustronna resekcja jajników
   • Wiek >= 60 lat
   • Wiek <60 lat i brak miesiączki przez >= 12 miesięcy przy braku chemioterapii, tamoksyfenu, toremifenu lub supresji jajników oraz FSH i estradiolu w zakresie pomenopauzalnym w lokalnym zakresie normy
   • Wiek <60 lat: brak miesiączki wywołany chemioterapią przez >= 12 miesięcy z FSH i estradiolem w zakresie pomenopauzalnym w badaniach seryjnych
   • Wiek <60 lat: na tamoksyfenie z poziomem FSH i estradiolu w okresie pomenopauzalnym

Uwaga: Naświetlanie jajników lub leczenie agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRHa) (octanem gosereliny lub octanem leuprolidu) jest niedozwolone w celu wywołania supresji czynności jajników w części eskalacyjnej.

Tylko część zwiększająca dawkę

1. Uczestnik jest po menopauzie w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
2. Uczestnik jest w okresie przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania

Stan przedmenopauzalny definiuje się jako:

• Pacjentka miała ostatnią miesiączkę w ciągu ostatnich 12 miesięcy LUB
• W przypadku przyjmowania tamoksyfenu lub toremifenu w ciągu ostatnich 14 dni, estradiol i FSH w osoczu muszą być w zakresie wartości sprzed menopauzy zgodnie z lokalnym zakresem normy LUB
• W przypadku braku miesiączki wywołanego terapią stężenie estradiolu i (lub) FSH w osoczu musi mieścić się w zakresie wartości sprzed menopauzy zgodnie z lokalnym zakresem normy.

Stan okołomenopauzalny nie jest zdefiniowany jako ani przed menopauzą, ani po menopauzie (patrz definicja powyżej) 8. Potwierdzony ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (β-hCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania u wszystkich uczestniczek przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym w części rozszerzającej (chyba że pacjentka przeszła histerektomię).

9. Mierzalna choroba, tj. co najmniej jedna mierzalna zmiana chorobowa zgodnie z RECIST 1.1. (zmiana w miejscu wcześniej napromieniowanym może być liczona jako zmiana docelowa tylko wtedy, gdy od czasu napromieniania widoczne są wyraźne oznaki progresji) LUB jeśli obecne są tylko lityczne zmiany kostne, co najmniej jedna zmiana musi zawierać składnik tkanki miękkiej, który można ocenione za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego i spełnia definicję mierzalności zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 (uczestnicy z tylko jedną, głównie lityczną zmianą kostną, która została wcześniej napromieniowana, kwalifikują się, jeśli istnieją udokumentowane dowody na postęp choroby zmiany kostnej po napromieniowaniu).

10. Uczestnik ma co najmniej jedną docelową zmianę chorobową (RECIST 1.1, w oparciu o wyjściową samodzielną CT/MRI) z wychwytem [68Ga]Ga-NeoB w PET/CT lub PET/MRI Ta sama zidentyfikowana mierzalna zmiana wykazuje następujące [68Ga Wychwyt ]Ga-NeoB w badaniu PET/CT lub PET/MRI w oparciu o wizualną skalę punktową, patrz część 8.5.2

• Część eskalacji: co najmniej 1 zmiana docelowa (RECIST 1.1) z wynikiem 1 lub wyższym
• Część ekspansji: co najmniej 1 zmiana docelowa (RECIST 1.1) z wynikiem 2 lub wyższym niż 11. Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów określona przez następujące wartości laboratoryjne:
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,5 × 109/l
• Płytki krwi (PLT) >= 100 × 109/l
• Hemoglobina (Hb) >= 9,0 g/dl
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5
• Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) >= 60 ml/min/1,73 m2 zmierzone lub obliczone metodą Cockcrofta Gaulta.
• Bilirubina całkowita < górna granica normy (GGN) z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta, którzy mogą być włączeni tylko wtedy, gdy bilirubina całkowita wynosi =< 3,0 × GGN lub bilirubina bezpośrednia = < 1,5 × GGN.
• AST < 2,5 × ULN, z wyjątkiem uczestników z przerzutami do wątroby, którzy są uwzględnieni tylko wtedy, gdy AST wynosi < 5 × ULN
• AlAT < 2,5 × ULN, z wyjątkiem uczestników z przerzutami do wątroby, którzy są uwzględnieni tylko wtedy, gdy ALT wynosi < 5 × ULN

Uczestnik musi mieć następujące wartości laboratoryjne w normalnych granicach lub skorygowane do normalnych limitów za pomocą suplementów przed pierwszą dawką badanego leku:

• Potas
• Magnez
• Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy) 12. Standardowe wartości 12-odprowadzeniowego EKG zdefiniowane jako średnia z trzech powtórzeń EKG i oceniane lokalnie:
• Odstęp QTcF podczas badania przesiewowego < 450 ms
• Średnie tętno spoczynkowe 50-90 uderzeń na minutę (określone na podstawie EKG) 13. Stan wydajności ECOG 0 lub 1 14. Być w stanie komunikować się z badaczem i spełniać wymagania procedur badania 15. Gotowość do pozostania w ośrodku klinicznym zgodnie z protokołem

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie w stadium zaawansowanym/przerzutowym
2. Objawowa choroba trzewna lub jakakolwiek choroba, która sprawia, że ​​pacjent nie kwalifikuje się do leczenia rybocyklibem i hormonalnego zgodnie z najlepszą oceną badacza.

3. Obecność zajęcia OUN, chyba że spełnione są OBU poniższe kryteria:

   • Co najmniej 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) do rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
   • Klinicznie stabilny guz OUN w czasie badania przesiewowego i nieotrzymujący sterydów i/lub leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy z powodu przerzutów do mózgu.
4. Obecnie przyjmuje warfarynę lub inny antykoagulant pochodny kumadyny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową lub fondaparynuksem
5. Rozpoznanie zapalnego raka piersi w badaniach przesiewowych
6. Wynik Child Pugh B lub C

7. Historia lub aktualna diagnoza upośledzenia funkcji serca, klinicznie istotnej choroby serca lub nieprawidłowości w zapisie EKG wskazujących na istotne ryzyko bezpieczeństwa uczestników badania, takich jak:

   • Historia udokumentowanego zawału mięśnia sercowego (MI), dławicy piersiowej, objawowego zapalenia osierdzia lub pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
   • Udokumentowana kardiomiopatia
   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, co określono na podstawie skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
   • Zespół długiego odstępu QT lub wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT lub którekolwiek z poniższych:
   • Czynniki ryzyka TdP, w tym nieskorygowana hipokalcemia, hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie
   • Niemożność określenia odstępu QTcF
   • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy (AV) wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok Mobitza typu II i blok AV III stopnia)
   • Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >160 lub <90 mmHg
8. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni przed podaniem [68Ga]Ga-NeoB podczas badania przesiewowego lub brak powrotu do zdrowia po poważnych skutkach ubocznych.
9. Stosowanie tamoksyfenu lub toremifenu w okresie wypłukiwania 5 okresów półtrwania lub gosereliny =< 28 dni od C1D1
10. Uczestnik jednocześnie stosuje hormonalną terapię zastępczą.
11. Znana lub spodziewana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek z ich substancji pomocniczych
12. Jednoczesna niedrożność odpływu z pęcherza lub niemożliwe do opanowania nietrzymanie moczu
13. Wcześniejsze podanie radiofarmaceutyku, chyba że przed wstrzyknięciem [68Ga]Ga-NeoB upłynęło co najmniej 10 okresów półtrwania
14. Uczestnik otrzymał RT w rozszerzonym polu =< 4 tygodnie lub RT w ograniczonym polu =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia i nie wyzdrowiał do stopnia 1 lub lepszego po związanych z nim skutkach ubocznych takiej terapii (z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności nie uznana za zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestnika według uznania badacza) i/lub uprzednia EBRT do ponad 25% szpiku kostnego.
15. Obecność współistniejącego nowotworu złośliwego lub nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub wyleczonego raka szyjki macicy.
16. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie badanych leków (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).

17. Pacjent obecnie otrzymuje lub otrzymywał ogólnoustrojowe kortykosteroidy =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia lub który nie w pełni wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiego leczenia.

    Uwaga: Dozwolone są następujące zastosowania kortykosteroidów: pojedyncze dawki, zastosowania miejscowe (np. na wysypkę), aerozole do inhalacji (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub wstrzyknięcia miejscowe (np. dostawowe).

18. Uczestnik ma historię trwającego ostrego zapalenia trzustki w ciągu 1 roku od badania przesiewowego
19. Obecność jakiegokolwiek innego współistniejącego ciężkiego i/lub niekontrolowanego stanu medycznego, który w ocenie badacza powodowałby niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub zagrażał przestrzeganiu protokołu (np. przewlekłe zapalenie trzustki, przewlekłe czynne zapalenie wątroby, czynne nieleczone lub niekontrolowane infekcje grzybicze, bakteryjne lub wirusowe itp.)

20. Pacjent obecnie otrzymuje którąkolwiek z następujących substancji i nie można jej odstawić na 7 dni przed rozpoczęciem badanego leku:

    • Jednoczesne stosowanie leków, suplementów ziołowych i (lub) owoców (np. grejpfruta, pummelos, gwiaździstych owoców, pomarańczy sewilskiej) i ich soków, które są silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4/5,
    • Leki, które mają wąskie okno terapeutyczne i są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5.
    • Jednoczesne leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT i/lub powodujące TdP, których nie można przerwać ani zastąpić bezpiecznym lekiem alternatywnym (np. w ciągu 5 okresów półtrwania lub 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
21. Uczestnictwo we wcześniejszym badaniu badawczym w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy. Jeśli uczestnik jest zapisany lub planuje wziąć udział w innym badaniu, które nie obejmuje badanego produktu, do ustalenia uprawnień wymagana jest zgoda kierownika medycznego badania Novartis.

22. Do części ekspansyjnej

    • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
    • Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, nie mogą uczestniczyć w tym badaniu, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i do 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki [177Lu]Lu -NeoB lub 2 lata po ostatniej dawce fulwestrantu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:
    • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu). Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
    • Obustronne podwiązanie jajowodów u kobiet, sterylizacja kobiet (u których wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub całkowita histerektomia co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
    • Sterylizacja partnera płci męskiej (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). Partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem uczestnika badania.
    • Założenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) i jednoczesne stosowanie mechanicznych metod antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.

Jeśli lokalne przepisy odbiegają od powyższych zaleceń, zastosowanie mają przepisy lokalne, które zostaną opisane w ICF.

Kobiety nie mogą zajść w ciążę, jeśli są po menopauzie lub przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez), całkowitą histerektomię lub obustronne podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed włączeniem do badania. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.

Uwaga: W tym badaniu niedozwolone jest stosowanie doustnych (estrogenów i progesteronu), wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub jakiejkolwiek innej formy antykoncepcji hormonalnej, np.