[177Lu]Lu-NeoB in combinazione con Ribociclib e Fulvestrant in partecipanti con carcinoma mammario ER+, HER2-, GRPR+

Criterio di inclusione:

1. Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima della partecipazione allo studio
2. Femmina adulta >= 18 anni di età al momento del consenso informato
3. Diagnosi istologicamente e/o citologicamente confermata di carcinoma mammario positivo per il recettore degli estrogeni con ER >10% (indipendentemente dall'espressione di PgR) mediante test di laboratorio locale (basato sull'ultimo campione di tessuto analizzato)
4. Carcinoma mammario HER2 negativo definito come un test di ibridazione in situ negativo o uno stato immunoistochimico (IHC) di 0, 1+ o 2+. Se IHC è 2+, un'ibridazione in situ negativa (ad es. FISH, CISH o SISH) è richiesto dai test di laboratorio locali (basati sul campione di tessuto analizzato più di recente)
5. Recidiva della malattia durante TE (neo)adiuvante o =<12 mesi dal completamento della TE (neo)adiuvante (che potrebbe aver incluso un inibitore CDK4/6)
6. Avanzato [loco ricorrente a livello regionale non suscettibile di terapia curativa (ad es. chirurgia e/o RT)] o malattia metastatica

7. Solo parte dell'escalation della dose: la partecipante è in post-menopausa al momento dell'inizio del trattamento in studio. Lo stato post-menopausale è definito da uno qualsiasi dei seguenti (NCCN Guideline Breast Cancer Version 4.2022):

   • Precedente ovariectomia chirurgica bilaterale
   • Età >= 60
   • Età <60 anni e amenorrea da >= 12 mesi in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o soppressione ovarica, e FSH ed estradiolo nel range postmenopausale rispetto al range di normalità locale
   • Età <60 anni: amenorrea indotta da chemioterapia per >= 12 mesi con FSH ed estradiolo nel range post-menopausa su valutazioni seriali
   • Età <60 anni: in trattamento con tamoxifene con livelli di FSH ed estradiolo nel range postmenopausale

Nota: la radiazione ovarica o il trattamento con un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRHa) (goserelin acetato o leuprolide acetato) non è consentito per l'induzione della soppressione ovarica ai fini della parte di escalation.

Solo la parte relativa all'espansione della dose

1. - La partecipante è in post-menopausa al momento dell'inizio del trattamento in studio.
2. - La partecipante è in pre/peri-menopausa al momento dell'inizio del trattamento in studio

Lo stato pre-menopausale è definito come:

• La paziente ha avuto l'ultimo ciclo mestruale negli ultimi 12 mesi OPPURE
• In caso di trattamento con tamoxifene o toremifene negli ultimi 14 giorni, l'estradiolo plasmatico e l'FSH devono rientrare nell'intervallo pre-menopausale rispetto all'intervallo normale locale OPPURE
• In caso di amenorrea indotta dalla terapia, l'estradiolo plasmatico e/o l'FSH devono rientrare nell'intervallo premenopausale rispetto all'intervallo normale locale.

Lo stato di peri-menopausa non è definito né come pre-menopausa né come post-menopausa (vedere la definizione sopra) 8. Un test di gravidanza su siero negativo confermato (β-hCG) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio in tutti i partecipanti in pre/peri-menopausa nella parte di espansione (a meno che il partecipante non abbia subito un'isterectomia).

9. Malattia misurabile, vale a dire almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1. (una lesione in un sito precedentemente irradiato può essere conteggiata come lesione target solo se vi è un chiaro segno di progressione dopo l'irradiazione) OPPURE Se sono presenti solo lesioni ossee litiche, almeno una lesione deve avere una componente di tessuto molle che può essere valutato mediante TC o RM e soddisfa la definizione di misurabilità secondo i criteri RECIST 1.1 (i partecipanti con una sola lesione ossea prevalentemente litica che è stata precedentemente irradiata sono idonei se vi è evidenza documentata di progressione della malattia della lesione ossea dopo l'irradiazione).

10. Il partecipante ha almeno una lesione target (RECIST 1.1, basata sulla TC/MRI stand-alone al basale) con assorbimento di [68Ga]Ga-NeoB alla PET/TC o alla PET/MRI La stessa lesione misurabile identificata mostra il seguente [68Ga] ]Acsorbimento di Ga-NeoB su PET/TC o PET/MRI basato sulla scala di punteggio visivo, vedere la sezione 8.5.2

• Parte di escalation: almeno 1 lesione target (RECIST 1.1) con punteggio 1 o superiore
• Parte di espansione: almeno 1 lesione target (RECIST 1.1) con punteggio 2 o superiore a 11. Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definito dai seguenti valori di laboratorio:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 × 109/L
• Piastrine (PLT) >= 100 × 109/L
• Emoglobina (Hb) >= 9,0 g/dL
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) =< 1,5
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >= 60 ml/min/1,73 m2 misurato o calcolato con il metodo Cockcroft Gault.
• Bilirubina totale < limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dei partecipanti con sindrome di Gilbert che possono essere inclusi solo se la bilirubina totale è = < 3,0 × ULN o la bilirubina diretta = < 1,5 × ULN.
• AST < 2,5 × ULN, ad eccezione dei partecipanti con metastasi epatiche, che sono inclusi solo se l'AST è < 5 × ULN
• ALT <2,5 × ULN, ad eccezione dei partecipanti con metastasi epatiche, che sono inclusi solo se l'ALT è <5 × ULN

Il partecipante deve avere i seguenti valori di laboratorio entro i limiti normali o corretti entro i limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio:

• Potassio
• Magnesio
• Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) 12. Valori ECG standard a 12 derivazioni definiti come media degli ECG in triplo e valutati localmente:
• Intervallo QTcF allo screening < 450 msec
• Frequenza cardiaca media a riposo 50-90 bpm (determinata dall'ECG) 13. Performance status ECOG 0 o 1 14. Essere in grado di comunicare con lo sperimentatore e rispettare i requisiti delle procedure dello studio 15. Disponibilità a rimanere nel sito clinico come richiesto dal protocollo

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente nel setting avanzato/metastatico
2. - Malattia viscerale sintomatica o qualsiasi carico di malattia che renda la paziente non idonea al trattamento con ribociclib più endocrino secondo il miglior giudizio dello sperimentatore.

3. Presenza di coinvolgimento del SNC a meno che non soddisfi ENTRAMBI i seguenti criteri:

   • Almeno 4 settimane dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) all'inizio del trattamento in studio.
   • Tumore del SNC clinicamente stabile al momento dello screening e che non riceve steroidi e/o farmaci antiepilettici che inducono enzimi per le metastasi cerebrali.
4. Attualmente in trattamento con warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​da Coumadin, per trattamento, profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare o fondaparinux
5. Diagnosi di carcinoma mammario infiammatorio allo screening
6. Punteggio Child Pugh B o C

7. Anamnesi o diagnosi attuale di funzionalità cardiaca compromessa, malattia cardiaca clinicamente significativa o anomalie dell'ECG che indicano un rischio significativo di sicurezza per i partecipanti allo studio come:

   • Storia di infarto del miocardio (IM), angina pectoris, pericardite sintomatica o trapianto di bypass coronarico (CABG) documentato nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
   • Cardiomiopatia documentata
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
   • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti:
   • Fattori di rischio per TdP inclusa ipocalcemia non corretta, ipokaliemia o ipomagnesemia, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica
   • Incapacità di determinare l'intervallo QTcF
   • Aritmie cardiache clinicamente significative (per es., tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistra completo, blocco atrioventricolare (AV) di alto grado (per es., blocco bifascicolare, Mobitz tipo II e blocco AV di terzo grado)
   • Pressione arteriosa sistolica (SBP) >160 o <90 mmHg
8. Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della somministrazione di [68Ga]Ga-NeoB allo screening o non si è ripreso dagli effetti collaterali maggiori.
9. Uso di tamoxifene o toremifene entro un periodo di washout di 5 emivite o goserelin =< 28 giorni da C1D1
10. Il partecipante sta contemporaneamente utilizzando la terapia ormonale sostitutiva.
11. Ipersensibilità nota o prevista a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi dei loro eccipienti
12. Ostruzione concomitante del deflusso della vescica o incontinenza urinaria ingestibile
13. Precedente somministrazione di un radiofarmaco a meno che non siano trascorse 10 o più emivite prima dell'iniezione di [68Ga]Ga-NeoB
14. - Il partecipante ha ricevuto RT a campo esteso = < 4 settimane o RT a campo limitato = < 2 settimane prima dell'inizio del trattamento e non si è ripreso al grado 1 o migliore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (ad eccezione dell'alopecia o di altre tossicità non considerato un rischio per la sicurezza per il partecipante a discrezione dello sperimentatore) e/o precedente EBRT a più del 25% del midollo osseo.
15. Presenza di tumori maligni concomitanti o tumori maligni entro 3 anni dall'inizio del trattamento in studio, ad eccezione di carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato o carcinoma cervicale resecato in modo curativo.
16. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).

17. - Pazienti che stanno attualmente ricevendo o hanno ricevuto corticosteroidi sistemici =<2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si sono completamente ripresi dagli effetti collaterali di tale trattamento.

    Nota: sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole, applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie respiratorie), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari)

18. - Il partecipante ha una storia di pancreatite acuta in corso entro 1 anno dallo screening
19. Presenza di qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva, infezioni fungine, batteriche o virali attive non trattate o non controllate, ecc.)

20. Il paziente sta attualmente ricevendo una delle seguenti sostanze e non può essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

    • Farmaci concomitanti, integratori a base di erbe e/o frutta (ad es. pompelmo, pummelos, carambola, arance di Siviglia) e i loro succhi che sono forti induttori o inibitori del CYP3A4/5,
    • Farmaci che hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5.
    • Farmaci concomitanti con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare TdP che non possono essere interrotti o sostituiti da farmaci alternativi sicuri (ad esempio, entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
21. Partecipazione a uno studio sperimentale precedente entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il più breve. Se il partecipante è arruolato o pianificato per essere arruolato in un altro studio che non coinvolge un prodotto sperimentale, è necessario l'accordo del responsabile medico dello studio Novartis per stabilire l'idoneità.

22. Per parte di espansione

    • Donne incinte o che allattano
    • Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, non possono partecipare a questo studio A MENO CHE non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e fino a 7 mesi dopo l'ultima dose di [177Lu]Lu -NeoB o 2 anni dopo l'ultima dose di fulvestrant, qualunque sia il più lungo. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:
    • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto). L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
    • - Legatura delle tube bilaterale femminile, sterilizzazione femminile (hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o isterectomia totale almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
    • Sterilizzazione del partner maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per il partecipante allo studio.
    • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) e uso concomitante di metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.

Se le normative locali si discostano dalle raccomandazioni fornite sopra, si applicano le normative locali e saranno descritte nell'ICF.

Le donne sono considerate non potenzialmente fertili se sono in post-menopausa o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube bilaterale almeno sei settimane prima dell'arruolamento nello studio. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile.

Nota: in questo studio non è consentito l'uso di metodi contraccettivi ormonali orali (estrogeni e progesterone), iniettati o impiantati o sistema intrauterino (IUS) o qualsiasi altra forma di contraccezione ormonale, ad esempio anello vaginale ormonale, IUD o contraccezione ormonale transdermica.