[177Lu]Lu-NeoB in Kombination mit Ribociclib und Fulvestrant bei Teilnehmerinnen mit ER+-, HER2-, GRPR+-Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Vor der Teilnahme an der Studie muss eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt werden
2. Erwachsene Frau >= 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung
3. Histologisch und/oder zytologisch bestätigte Diagnose von Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs mit ER >10 % (unabhängig von der PgR-Expression) durch lokale Labortests (basierend auf der zuletzt analysierten Gewebeprobe)
4. HER2-negativer Brustkrebs, definiert als ein negativer In-situ-Hybridisierungstest oder ein Immunhistochemie-Status (IHC) von 0, 1+ oder 2+. Wenn IHC 2+ ist, ist eine negative In-situ-Hybridisierung (z. B. Der FISH-, CISH- oder SISH-Test ist für örtliche Labortests erforderlich (basierend auf der zuletzt analysierten Gewebeprobe).
5. Krankheitsrückfall während der (neo)adjuvanten ET oder <12 Monate nach Abschluss der (neo)adjuvanten ET (die möglicherweise einen CDK4/6-Inhibitor beinhaltete)
6. Fortgeschrittenes [lokal rezidivierendes Rezidiv, das einer kurativen Therapie nicht zugänglich ist (z. B. Operation und/oder RT)] oder metastasierende Erkrankung

7. Nur Teil der Dosissteigerung: Der Teilnehmer befindet sich zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung in der Postmenopause. Der postmenopausale Status wird durch einen der folgenden Punkte definiert (NCCN Guideline Breast Cancer Version 4.2022):

   • Vorherige chirurgische bilaterale Oophorektomie
   • Alter >= 60
   • Alter <60 und Amenorrhoe seit >= 12 Monaten ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Eierstocksuppression und FSH und Östradiol im postmenopausalen Bereich pro lokalem Normalbereich
   • Alter <60 Jahre: Chemotherapie-induzierte Amenorrhoe für >= 12 Monate mit FSH und Östradiol im postmenopausalen Bereich bei Reihenuntersuchungen
   • Alter <60 Jahre: unter Tamoxifen mit FSH- und Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich

Hinweis: Eine Bestrahlung der Eierstöcke oder eine Behandlung mit einem luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon-Agonisten (LHRHa) (Goserelinacetat oder Leuprolidacetat) ist zur Induktion der Eierstocksuppression im Sinne des Eskalationsteils nicht zulässig.

Nur Dosiserweiterungsteil

1. Der Teilnehmer befindet sich zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung in der Postmenopause.
2. Der Teilnehmer befindet sich zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung vor/perimenopausal

Der prämenopausale Status ist definiert als:

• Die Patientin hatte die letzte Menstruation innerhalb der letzten 12 Monate ODER
• Bei Einnahme von Tamoxifen oder Toremifen innerhalb der letzten 14 Tage müssen Plasmaöstradiol und FSH im prämenopausalen Bereich gemäß lokalem Normalbereich ODER liegen
• Im Falle einer therapieinduzierten Amenorrhoe müssen Plasmaöstradiol und/oder FSH im prämenopausalen Bereich pro lokalem Normalbereich liegen.

Der perimenopausale Status ist definiert als weder prämenopausal noch postmenopausal (siehe Definition oben) 8. Ein bestätigter negativer Serumschwangerschaftstest (β-hCG) innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung bei allen prä-/perimenopausalen Teilnehmern im Expansionsteil (es sei denn, die Teilnehmerin hatte eine Hysterektomie).

9. Messbare Krankheit, d. h. mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1. (Eine Läsion an einer zuvor bestrahlten Stelle darf nur dann als Zielläsion gezählt werden, wenn es seit der Bestrahlung klare Anzeichen einer Progression gibt) ODER Wenn nur lytische Knochenläsionen vorhanden sind, muss mindestens eine Läsion eine Weichteilkomponente aufweisen, die vorhanden sein kann mittels CT oder MRT ausgewertet und erfüllt die Definition der Messbarkeit gemäß RECIST-Kriterien 1.1 (Teilnehmer mit nur einer überwiegend lytischen Knochenläsion, die zuvor bestrahlt wurde, sind teilnahmeberechtigt, wenn dokumentierte Hinweise auf ein Fortschreiten der Erkrankung der Knochenläsion nach der Bestrahlung vorliegen).

10. Der Teilnehmer hat mindestens eine Zielläsion (RECIST 1.1, basierend auf der eigenständigen CT/MRT zu Studienbeginn) mit [68Ga]Ga-NeoB-Aufnahme bei PET/CT oder PET/MRT. Dieselbe identifizierte messbare Läsion zeigt Folgendes: [68Ga ]Ga-NeoB-Aufnahme im PET/CT oder PET/MRT basierend auf der visuellen Bewertungsskala, siehe Abschnitt 8.5.2

• Eskalationsteil: mindestens 1 Zielläsion (RECIST 1.1) mit einem Wert von 1 oder höher
• Erweiterungsteil: mindestens 1 Zielläsion (RECIST 1.1) mit einem Wert von 2 oder mehr als 11. Angemessene Knochenmarks- und Organfunktion gemäß den folgenden Laborwerten:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 × 109/L
• Thrombozyten (PLT) >= 100 × 109/L
• Hämoglobin (Hb) >= 9,0 g/dl
• International Normalized Ratio (INR) =< 1,5
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) >= 60 ml/min/1,73 m2 gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode.
• Gesamtbilirubin < Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit Ausnahme von Teilnehmern mit Gilbert-Syndrom, die nur eingeschlossen werden dürfen, wenn das Gesamtbilirubin =< 3,0 × ULN oder das direkte Bilirubin =< 1,5 × ULN beträgt.
• AST < 2,5 × ULN, mit Ausnahme von Teilnehmern mit Lebermetastasen, die nur einbezogen werden, wenn der AST < 5 × ULN ist
• ALT < 2,5 × ULN, mit Ausnahme von Teilnehmern mit Lebermetastasen, die nur einbezogen werden, wenn die ALT < 5 × ULN ist

Der Teilnehmer muss vor der ersten Dosis der Studienmedikation die folgenden Laborwerte innerhalb normaler Grenzen haben oder mit Nahrungsergänzungsmitteln auf normale Grenzen korrigiert haben:

• Kalium
• Magnesium
• Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) 12. Standardwerte für 12-Kanal-EKGs, definiert als Mittelwert der dreifachen EKGs und vor Ort bewertet:
• QTcF-Intervall beim Screening < 450 ms
• Mittlere Ruheherzfrequenz 50-90 Schläge pro Minute (ermittelt aus dem EKG) 13. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 14. In der Lage sein, mit dem Prüfer zu kommunizieren und die Anforderungen der Studienverfahren einzuhalten 15. Bereit, gemäß Protokoll am klinischen Standort zu bleiben

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung im fortgeschrittenen/metastasierten Umfeld
2. Symptomatische viszerale Erkrankung oder jegliche Krankheitslast, die den Patienten nach bestem Ermessen des Prüfarztes für eine Behandlung mit Ribociclib plus endokriner Wirkung ungeeignet macht.

3. Vorliegen einer ZNS-Beteiligung, sofern nicht BEIDE der folgenden Kriterien erfüllt sind:

   • Mindestens 4 Wochen vom vorherigen Abschluss der Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) bis zum Beginn der Studienbehandlung.
   • Klinisch stabiler ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings und keine Einnahme von Steroiden und/oder enzyminduzierenden Antiepileptika gegen Hirnmetastasen.
4. Sie erhalten derzeit Warfarin oder ein anderes von Coumadin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder zu anderen Zwecken. Eine Therapie mit Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht oder Fondaparinux ist zulässig
5. Diagnose von entzündlichem Brustkrebs beim Screening
6. Child-Pugh-Score B oder C

7. Anamnese oder aktuelle Diagnose einer beeinträchtigten Herzfunktion, einer klinisch signifikanten Herzerkrankung oder EKG-Anomalien, die auf ein erhebliches Sicherheitsrisiko für die Studienteilnehmer hinweisen, wie zum Beispiel:

   • Vorgeschichte eines dokumentierten Myokardinfarkts (MI), Angina pectoris, symptomatischer Perikarditis oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
   • Dokumentierte Kardiomyopathie
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
   • Long-QT-Syndrom oder Familiengeschichte eines idiopathischen plötzlichen Todes oder eines angeborenen Long-QT-Syndroms oder einer der folgenden Punkte:
   • Risikofaktoren für TdP, einschließlich unkorrigierter Hypokalzämie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten/symptomatischen Bradykardie
   • Das QTcF-Intervall kann nicht bestimmt werden
   • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), vollständiger Linksschenkelblock, hochgradiger atrioventrikulärer (AV) Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz-Typ II und AV-Block dritten Grades)
   • Systolischer Blutdruck (SBP) >160 oder <90 mmHg
8. Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung von [68Ga]Ga-NeoB beim Screening oder keine Genesung von schwerwiegenden Nebenwirkungen.
9. Verwendung von Tamoxifen oder Toremifen innerhalb eines Auswaschzeitraums von 5 Halbwertszeiten oder Goserelin =< 28 Tage ab C1D1
10. Der Teilnehmer nimmt gleichzeitig eine Hormonersatztherapie.
11. Bekannte oder erwartete Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen ihrer Hilfsstoffe
12. Gleichzeitige Obstruktion des Blasenabflusses oder unkontrollierbare Harninkontinenz
13. Vorherige Verabreichung eines Radiopharmazeutikums, es sei denn, vor der Injektion von [68Ga]Ga-NeoB sind 10 oder mehr Halbwertszeiten verstrichen
14. Der Teilnehmer hat eine erweiterte Feld-RT =< 4 Wochen oder eine begrenzte Feld-RT =< 2 Wochen vor Beginn der Behandlung erhalten und hat sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht bis zum Grad 1 oder besser erholt (mit Ausnahme von Alopezie oder anderen Toxizitäten). (nach Ermessen des Prüfers als Sicherheitsrisiko für den Teilnehmer angesehen) und/oder vorherige EBRT auf mehr als 25 % des Knochenmarks.
15. Vorliegen einer gleichzeitigen bösartigen Erkrankung oder einer bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren nach Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs.
16. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder GI-Erkrankung, die die Absorption der Studienmedikamente erheblich verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).

17. Der Patient erhält derzeit oder hat systemische Kortikosteroide erhalten =< 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder hat sich noch nicht vollständig von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt.

    Hinweis: Folgende Anwendungen von Kortikosteroiden sind zulässig: Einzeldosen, topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), Inhalationssprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär).

18. Der Teilnehmer litt innerhalb eines Jahres nach dem Screening an einer anhaltenden akuten Pankreatitis
19. Vorliegen eines anderen gleichzeitigen schwerwiegenden und/oder unkontrollierten medizinischen Zustands, der nach Einschätzung des Prüfarztes unannehmbare Sicherheitsrisiken mit sich bringen, die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde (z. B. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.)

20. Der Patient erhält derzeit eine der folgenden Substanzen und kann 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung nicht abgesetzt werden:

    • Begleitmedikamente, Kräuterzusätze und/oder Früchte (z. B. Grapefruit, Pummelos, Sternfrüchte, Sevilla-Orangen) und deren Säfte, die starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5 sind,
    • Medikamente, die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden.
    • Begleitmedikation(en) mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen TdP zu verursachen, die nicht abgesetzt oder durch sichere Alternativmedikamente ersetzt werden können (z. B. innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
21. Teilnahme an einer früheren Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Behandlung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach dem Prüfpräparat, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist. Wenn der Teilnehmer für eine andere Studie eingeschrieben ist oder dies beabsichtigt, an der kein Prüfpräparat beteiligt ist, ist die Zustimmung des medizinischen Leiters der Novartis-Studie erforderlich, um die Eignung festzustellen.

22. Für Erweiterungsteil

    • Schwangere oder stillende Frauen
    • Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, dürfen nicht an dieser Studie teilnehmen, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und bis zu 7 Monate nach der letzten Dosis von [177Lu]Lu hochwirksame Verhütungsmethoden an -NeoB oder 2 Jahre nach der letzten Fulvestrant-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:
    • Völlige Abstinenz (sofern dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden vereinbar ist). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
    • Bilaterale Tubenligatur bei Frauen, Sterilisation bei Frauen (chirurgische bilaterale Oophorektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder totale Hysterektomie mindestens sechs Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine anschließende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde.
    • Sterilisation des männlichen Partners (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Der vasektomierte männliche Partner sollte der alleinige Partner des Studienteilnehmers sein.
    • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) und gleichzeitige Anwendung von Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

Wenn örtliche Vorschriften von den oben genannten Empfehlungen abweichen, gelten die örtlichen Vorschriften, die im ICF beschrieben werden.

Frauen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie postmenopausal sind oder sich mindestens sechs Wochen vor der Aufnahme in die Studie einer chirurgischen bilateralen Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie), einer totalen Hysterektomie oder einer bilateralen Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie gilt die Frau erst dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

Hinweis: Die Verwendung oraler (Östrogen und Progesteron), injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden oder des intrauterinen Systems (IUS) oder einer anderen Form der hormonellen Empfängnisverhütung, z. B. Hormonvaginalring, Spirale oder transdermale Hormonverhütung, ist in dieser Studie nicht zulässig.