Rivoceranib plus paklitaxel u pacientů s gastrointestinálním stromálním nádorem

S rozvojem KIT mutace a KIT inhibitoru tyrozinkinázy imatinibu (GlivecTM, ​​Novartis) se významně zlepšilo přežití pacientů s pokročilým a/nebo metastatickým gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST). V poslední době se ukázalo, že sunitinib (SuteneTM, Pfizer) a regorafenib (StivargaTM, Bayer) jsou účinné jako léčba druhé a třetí linie u pacientů s GIST, u kterých selhala léčba imatinibem. Téměř u všech pacientů však nakonec dojde k progresi onemocnění v důsledku rozvoje lékové rezistence na imatinib první linie, léčba sunitinibem druhé linie a regorafenib třetí linie. Bylo prokázáno, že ripretinib jako léčba čtvrté linie prodlužuje přežití bez progrese ve srovnání s placebem s mediánem přežití bez progrese 6,3 měsíce ve studii fáze 3 INVICTUS. Ripretinib však není dostupný v mnoha regionech včetně Koreje, což ztěžuje jeho použití. Proto je zapotřebí nových léčebných možností v klinickém prostředí po imatinibu, sunitinibu a regorafenibu.

Historické údaje naznačují, že GIST nereagují na konvenční cytotoxickou chemoterapii, ale systematický nezaujatý screening nebyl proveden. Nedávný rozsáhlý screening citlivosti na chemoterapii s buňkami GIST ukázal, že z celkem 89 chemoterapií má 37 protirakovinný účinek alespoň u jednoho typu buněk GIST. Bylo navrženo, že z těchto látek by byly účinné inhibitory transkripce a chemoterapie, jako je topoizomeráza II, paclitaxel a bortezomib. Na základě těchto výsledků naše skupina nedávno provedla studii fáze II pro hodnocení účinnosti a bezpečnosti paklitaxelu u pacientů s pokročilým a/nebo metastatickým GIST po selhání alespoň imatinibu a sunitinibu. Přestože paklitaxel vykazoval celkově omezenou protinádorovou účinnost, byl účinnější u pacientů s nízkou expresí P-glykoproteinu. Na základě těchto výsledků studie byla vyslovena hypotéza, že paklitaxel bude účinný také u pacientů s GIST, a byla provedena studie fáze II s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost paklitaxelu u 25 pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím GIST, u kterých selhala léčba imatinibem a sunitinibem . V 16. týdnu byla míra kontroly onemocnění (DCR; odpověď + stabilní léze) 16,7 %, což ukazuje na omezený protirakovinný účinek. U pacientů s nízkou hladinou exprese P-glykoproteinu však byla DCR po 16 týdnech 25 %, což naznačuje, že paklitaxel může být v tomto klinickém prostředí účinný. Následně v současnosti probíhá klinická studie fáze II s paklitaxelem u pacientů s metastatickým nebo progresivním GIST s nízkou expresí glykoproteinu P, u kterých selhala léčba imatinibem, sunitinibem a regorafenibem u pacientů s nízkou hladinou exprese glykoproteinu P. Údaje z Asan Medical Center však naznačují, že pouze asi 20 % GISTů má v tomto klinickém prostředí nízkou hladinu exprese P-glykoproteinu (IHC skóre 3 body nebo méně).

P-glykoprotein je protein plazmatické membrány, který působí jako efluxní pumpa pro léky a je zapojen do multirezistence. Zejména je známo, že hydrofobní chemoterapeutická činidla, jako je paclitaxel, jsou substráty P-glykoproteinu, což podporuje koncept, že pacienti s GIST s vysokou expresí P-glykoproteinu mohou být rezistentní na paclitaxel. To zvyšuje možnost, že při inhibici funkce P-glykoproteinu lze zvážit kombinovanou léčbu na bázi paklitaxelu.

Ricoveranib je inhibitor mutikinázy s antiangiogenní aktivitou. Ve studii fáze 3 provedené v Číně rivoceranib zlepšil celkové přežití ve srovnání s placebem jako léčba 3. linie metastatického karcinomu žaludku. V nadnárodní studii fáze 3 ANGEL bylo navíc potvrzeno zlepšení přežití bez progrese ve srovnání s placebem. Nedávno bylo prokázáno, že kombinovaná terapie rivoceranibem a kamrelizumabem, inhibitorem imunitního kontrolního bodu, u neresekabilního karcinomu jater zlepšuje výsledky přežití ve srovnání se sorafenibem. Pokud jde o léčbu GIST, antiangiogenní aktivita a inhibice P-glykoproteinu rivoceranibem naznačují jeho potenciální použití u pacientů s GIST. Zejména při použití v kombinaci s paklitaxelem u GIST, jehož hladina exprese P-glykoproteinu je vysoká, se očekává, že rivoceranib bude mít další nebo synergickou protinádorovou aktivitu. V klinické studii fáze 1 metastazujícího karcinomu žaludku byla kombinovaná terapie rivoceranibem a palclitaxelem potvrzena jako bezpečná a současně vykazovala klinickou účinnost. Doporučená dávka pro studii fáze 2 byla rivoceranib 400 mg a paklitaxel 80 mg/m2 (1., 8. a 15. den, 4týdenní cyklus).

Cílem této studie je zhodnotit bezpečnost a účinnost paklitaxelu v kombinaci s rivoceranibem u pacientů s metastatickým nebo pokročilým GIST s vysokou hladinou exprese P-glykoproteinu po selhání alespoň imatinibu, sunitinibu a regorafenibu.