Rivoceranib Plus Paclitaxel u pacjentów z guzem podścieliska przewodu pokarmowego

Wraz z rozwojem mutacji KIT i inhibitora kinazy tyrozynowej KIT imatynibu (GlivecTM, ​​Novartis), przeżycie pacjentów z zaawansowanym i/lub przerzutowym nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego (GIST) znacznie się poprawiło. Ostatnio udowodniono, że sunitynib (SuteneTM, Pfizer) i regorafenib (StivargaTM, Bayer) są skuteczne odpowiednio jako leczenie drugiego i trzeciego rzutu u pacjentów z GIST, u których nie powiodło się leczenie imatynibem. Jednak prawie wszyscy pacjenci ostatecznie doświadczają progresji choroby z powodu rozwoju lekooporności na imatynib pierwszego rzutu, sunitynib drugiego rzutu i regorafenib trzeciego rzutu. W badaniu IV fazy INVICTUS wykazano, że ripretynib jako lek czwartego rzutu przedłuża czas przeżycia bez progresji choroby w porównaniu z placebo, przy czym mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wynosi 6,3 miesiąca. Jednak ripretynib nie jest dostępny w wielu regionach, w tym w Korei, co utrudnia jego stosowanie. Dlatego potrzebne są nowe opcje leczenia w warunkach klinicznych po imatynibie, sunitynibie i regorafenibie.

Dane historyczne sugerują, że GIST nie reagują na konwencjonalną chemioterapię cytotoksyczną, ale nie przeprowadzono systematycznych, obiektywnych badań przesiewowych. Niedawno przeprowadzone na dużą skalę badania przesiewowe podatności na chemioterapię z użyciem komórek GIST wykazały, że spośród łącznie 89 chemioterapii 37 ma działanie przeciwnowotworowe w co najmniej jednym typie komórek GIST. Zasugerowano, że spośród tych środków skuteczne będą inhibitory transkrypcji i chemioterapie, takie jak topoizomeraza II, paklitaksel i bortezomib. Na podstawie tych wyników nasza grupa przeprowadziła niedawno badanie fazy II w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa paklitakselu u pacjentów z zaawansowanym i/lub przerzutowym GIST po niepowodzeniu co najmniej imatynibu i sunitynibu. Chociaż paklitaksel wykazywał ogólnie ograniczoną skuteczność przeciwnowotworową, był bardziej skuteczny u pacjentów z niską ekspresją P-glikoproteiny. Na podstawie tych wyników badań postawiono hipotezę, że paklitaksel będzie również skuteczny u pacjentów z GIST, i przeprowadzono badanie fazy II w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa paklitakselu u 25 pacjentów z zaawansowanym i/lub przerzutowym GIST, u których leczenie imatynibem i sunitynibem nie powiodło się . W 16. tygodniu wskaźnik kontroli choroby (DCR; odpowiedź + stabilna zmiana) wynosił 16,7%, co wskazuje na ograniczone działanie przeciwnowotworowe. Jednak u pacjentów z niskim poziomem ekspresji glikoproteiny P DCR wynosił 25% po 16 tygodniach, co sugeruje, że paklitaksel może być skuteczny w tych warunkach klinicznych. Następnie obecnie trwa badanie kliniczne II fazy paklitakselu u pacjentów z przerzutowym lub postępującym GIST z niską ekspresją glikoproteiny P, u których nie powiodło się leczenie imatynibem, sunitynibem i regorafenibem u pacjentów z niskim poziomem ekspresji glikoproteiny P. Jednak dane z Asan Medical Center sugerują, że tylko około 20% GIST ma niski poziom ekspresji glikoproteiny P (wynik IHC 3 punkty lub mniej) w tych warunkach klinicznych.

P-glikoproteina jest białkiem błony komórkowej, które działa jak pompa usuwająca leki i bierze udział w oporności wielolekowej. W szczególności wiadomo, że hydrofobowe środki chemioterapeutyczne, takie jak paklitaksel, są substratami glikoproteiny P, co potwierdza koncepcję, że pacjenci z GIST z wysoką ekspresją glikoproteiny P mogą być oporni na paklitaksel. Rodzi to prawdopodobieństwo, że można rozważyć leczenie skojarzone na bazie paklitakselu, gdy funkcja P-glikoproteiny jest zahamowana.

Ricoveranib jest inhibitorem mutikinazy o działaniu przeciwangiogennym. W badaniu fazy 3 przeprowadzonym w Chinach, rivoceranib poprawił całkowity czas przeżycia w porównaniu z placebo jako leczenie trzeciego rzutu raka żołądka z przerzutami. Ponadto w międzynarodowym badaniu fazy 3 ANGEL potwierdzono poprawę przeżycia wolnego od progresji choroby w porównaniu z placebo. Niedawno udowodniono, że terapia skojarzona rivoceranibu i kamrelizumabu, inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego, w nieoperacyjnym raku wątroby poprawia wyniki przeżycia w porównaniu z sorafenibem. Jeśli chodzi o leczenie GIST, działanie antyangiogenne i hamowanie P-glikoproteiny przez ryvoceranib sugeruje jego potencjalne zastosowanie u pacjentów z GIST. W szczególności, w przypadku stosowania w połączeniu z paklitakselem w GIST, u których poziom ekspresji glikoprotienu P jest wysoki, oczekuje się, że rivokeranib będzie miał dodatkowe lub synergistyczne działanie przeciwnowotworowe. W badaniu klinicznym I fazy dotyczącym raka żołądka z przerzutami potwierdzono, że terapia skojarzona rivoceranibem i palklitakselem jest bezpieczna i wykazuje skuteczność kliniczną. Zalecaną dawką w badaniu II fazy był rivoceranib 400 mg i paklitaksel 80 mg/m2 (dni 1, 8 i 15, cykl 4-tygodniowy).

Celem niniejszego badania jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności paklitakselu w skojarzeniu z rywakeranibem u chorych na GIST z przerzutami lub zaawansowanym stadium z wysokim poziomem ekspresji glikoproteiny P po niepowodzeniu co najmniej imatynibu, sunitynibu i regorafenibu.