Rivoceranib Plus Paclitaxel hos patienter med gastrointestinal stromaltumor

Med udviklingen af ​​KIT-mutation og KIT-tyrosinkinasehæmmer imatinib (GlivecTM, ​​Novartis) er overlevelsen af ​​patienter med fremskreden og/eller metastatisk gastrointestinal stromal tumor (GIST) forbedret betydeligt. For nylig har sunitinib (SuteneTM, Pfizer) og regorafenib (StivargaTM, Bayer) vist sig at være effektive som henholdsvis anden- og tredjelinjebehandling hos GIST-patienter, som ikke har kunnet imatinib-behandling. Næsten alle patienter oplever dog i sidste ende sygdomsprogression på grund af udviklingen af ​​lægemiddelresistens over for førstelinjes imatinib, andenlinjebehandling med sunitinib og tredjelinjeregorafenib. Som en fjerdelinjebehandling blev det bevist, at ripretinib forlænger progressionsfri overlevelse sammenlignet med placebo med en median progressionsfri overlevelse på 6,3 måneder i fase 3 INVICTUS-studiet. Ripretinib er dog ikke tilgængelig i mange regioner, herunder Korea, hvilket gør det vanskeligt at bruge. Derfor er der behov for nye behandlingsmuligheder i den kliniske setting post-imatinib, sunitinib og regorafenib.

Historiske data tyder på, at GIST'er ikke reagerer på konventionel cytotoksisk kemoterapi, men systematisk upartisk screening er ikke blevet udført. En nylig storstilet kemoterapi-følsomhedsscreening med GIST-celler viste, at blandt i alt 89 kemoterapier har 37 anti-cancer-effekt i mindst én type GIST-celler. Det blev foreslået, at af disse midler ville transkriptionelle hæmmere og kemoterapier såsom topoisomerase II, paclitaxel og bortezomib være effektive. Baseret på disse resultater har vores gruppe for nylig udført et fase II-studie til evaluering af effektivitet og sikkerhed af paclitaxel hos patienter med fremskreden og/eller metastatisk GIST efter svigt af mindst imatinib og sunitinib. Selvom paclitaxel viste generelt begrænset antitumoreffektivitet, var det mere effektivt hos patienter med lavt P-glykoproteinekspression. Baseret på disse undersøgelsesresultater blev det antaget, at paclitaxel også ville være effektivt hos GIST-patienter, og et fase II-studie blev udført for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​paclitaxel hos 25 patienter med fremskreden og/eller metastatisk GIST, som svigtede imatinib- og sunitinib-behandlingen . I uge 16 var sygdomsbekæmpelsesraten (DCR; respons + stabil læsion) 16,7 %, hvilket viste en begrænset anticancer-effekt. Hos patienter med et lavt niveau af P-glycoprotein-ekspression var DCR imidlertid 25 % efter 16 uger, hvilket tyder på, at paclitaxel kan være effektivt i denne kliniske sammenhæng. Efterfølgende er et fase II klinisk forsøg med paclitaxel i gang hos patienter med metastatisk eller progressiv GIST med lavt P-glykoproteinekspression, som har svigtet imatinib-, sunitinib- og regorafenibbehandling hos patienter med et lavt P-glykoproteinekspressionsniveau. Data fra Asan Medical Center tyder dog på, at kun omkring 20% ​​af GIST'er har et lavt P-glycoprotein-ekspressionsniveau (IHC-score 3 point eller mindre) i denne kliniske indstilling.

P-glycoprotein er et plasmamembranprotein, der fungerer som en effluxpumpe for lægemidler og er impliceret i multilægemiddelresistens. Især er hydrofobe kemoterapeutiske midler, såsom paclitaxel, kendt for at være substrater for P-glycoprotein, hvilket understøtter konceptet om, at GIST-patienter med høj P-glycoprotein-ekspression kan være resistente over for paclitaxel. Dette øger muligheden for, at paclitaxel-baseret kombinationsbehandling kan overvejes, når funktionen af ​​P-glycoprotein hæmmes.

Ricoveranib er en mutikinasehæmmer med anti-angiogen aktivitet. I et fase 3-studie udført i Kina forbedrede rivoceranib den samlede overlevelse sammenlignet med placebo som en 3. linjes behandling for metastatisk mavekræft. Derudover blev en forbedring i progressionsfri overlevelse sammenlignet med placebo bekræftet i det multinationale fase 3 ANGEL-studie. For nylig har kombinationsbehandlingen af ​​rivoceranib og camrelizumab, en immun checkpoint-hæmmer, ved inoperabel leverkræft vist sig at forbedre overlevelsesresultaterne sammenlignet med sorafenib. Når det kommer til behandling af GIST, tyder rivoceranibs antiangiogene aktivitet og hæmning af P-glycoprotein på dets potentielle anvendelse hos GIST-patienter. Især når det anvendes i kombination med paclitaxel i GIST, hvis P-glycoprotien-ekspressionsniveau er højt, forventes rivoceranib at have en yderligere eller synergistisk antitumoraktivitet. I et fase 1 klinisk studie af metastatisk gastrisk cancer blev kombinationsbehandlingen af ​​rivoceranib og palclitaxel bekræftet at være sikker såvel som at vise klinisk effekt. Den anbefalede dosis til fase 2-studiet var rivoceranib 400 mg og paclitaxel 80 mg/m2 (dage 1, 8 og 15, 4-ugers cyklus).

Formålet med denne undersøgelse er at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​paclitaxel i kombination med rivoceranib hos patienter med metastatisk eller fremskreden GIST med et højt P-glykoproteinekspressionsniveau efter svigt af mindst imatinib, sunitinib og regorafenib.