消化管間質腫瘍患者におけるリボセラニブとパクリタキセルの併用

KIT 変異と KIT チロシンキナーゼ阻害剤イマチニブ (GlivecTM、Novartis) の開発により、進行性および/または転移性の消化管間質腫瘍 (GIST) 患者の生存率は大幅​​に改善されました。 最近、スニチニブ (SuteneTM、ファイザー) とレゴラフェニブ (StivargaTM、バイエル) が、イマチニブ治療が失敗した GIST 患者のそれぞれ第 2 選択治療と第 3 選択治療として有効であることが証明されました。 しかし、ほとんどすべての患者は、第一選択のイマチニブ、第二選択のスニチニブ治療、および第三選択のレゴラフェニブに対する薬剤耐性の発現により、最終的には疾患の進行を経験します。 第4選択治療として、リプレチニブはプラセボと比較して無増悪生存期間を延長することが証明され、第3相INVICTUS試験で無増悪生存期間中央値は6.3カ月でした。 しかし、リプレチニブは韓国を含む多くの地域では入手できず、使用が困難となっている。 したがって、臨床現場ではイマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブに続く新しい治療選択肢が必要とされています。

過去のデータは、GIST が従来の細胞傷害性化学療法に反応しないことを示唆していますが、体系的な公平なスクリーニングは行われていません。 GIST 細胞を用いた最近の大規模な化学療法感受性スクリーニングでは、合計 89 の化学療法のうち、37 の化学療法が少なくとも 1 種類の GIST 細胞に抗がん効果を示すことが示されました。 これらの薬剤のうち、トポイソメラーゼ II、パクリタキセル、ボルテゾミブなどの転写阻害剤と化学療法が効果的であることが示唆されました。 これらの結果に基づいて、私たちのグループは最近、少なくともイマチニブとスニチニブの治療が失敗した後の進行性および/または転移性GIST患者におけるパクリタキセルの有効性と安全性を評価するための第II相研究を実施しました。 パクリタキセルは全体的に限られた抗腫瘍効果を示しましたが、P-糖タンパク質の発現が低い患者ではより効果的でした。 これらの研究結果に基づいて、パクリタキセルはGIST患者にも有効であるという仮説が立てられ、イマチニブとスニチニブによる治療が奏功しなかった進行性および/または転移性GIST患者25名を対象にパクリタキセルの有効性と安全性を評価する第II相研究が実施された。 。 16週目では、疾患制御率（DCR;反応+安定病変）は16.7%であり、限定的な抗がん効果が示されました。 しかし、P 糖タンパク質の発現レベルが低い患者では、16 週間の DCR は 25% であり、この臨床設定ではパクリタキセルが有効である可能性があることが示唆されています。 その後、P-糖タンパク質発現レベルが低い患者におけるイマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブによる治療が奏功しなかった、P-糖タンパク質発現レベルが低い転移性または進行性GIST患者を対象としたパクリタキセルの第II相臨床試験が現在進行中である。 しかし、牙山医療センターのデータによると、この臨床現場では P 糖タンパク質の発現レベルが低い (IHC スコア 3 ポイント以下) のは GIST の約 20% だけであることが示唆されています。

P 糖タンパク質は、薬物の排出ポンプとして機能する原形質膜タンパク質であり、多剤耐性に関与しています。 特に、パクリタキセルなどの疎水性化学療法剤は、P-糖タンパク質の基質であることが知られており、P-糖タンパク質発現が高いGIST患者はパクリタキセルに耐性がある可能性があるという概念を裏付けている。 これにより、P-糖タンパク質の機能が阻害されている場合には、パクリタキセルをベースとした併用療法が検討される可能性が高まっています。

リカバーニブは、抗血管新生作用を持つムチキナーゼ阻害剤です。 中国で実施された第3相試験では、転移性胃がんの第3選択治療として、リボセラニブはプラセボと比較して全生存期間を延長した。 さらに、多国籍第3相ANGEL試験において、プラセボと比較して無増悪生存期間の改善が確認されました。 最近、切除不能肝がんに対するリボセラニブと免疫チェックポイント阻害剤カムレリズマブの併用療法は、ソラフェニブと比較して生存成績を改善することが証明されました。 GIST の治療に関しては、リボセラニブによる抗血管新生活性と P 糖タンパク質の阻害により、GIST 患者への使用の可能性が示唆されています。 特に、P-糖タンパク質の発現レベルが高いGISTにおいてパクリタキセルと組み合わせて使用​​すると、リボセラニブはさらなる抗腫瘍活性または相乗的な抗腫瘍活性を有することが期待される。 転移性胃がんの第 1 相臨床研究では、リボセラニブとパルクリタキセルの併用療法が安全であることが確認され、臨床効果も示されました。 第 2 相試験の推奨用量は、リボセラニブ 400mg およびパクリタキセル 80mg/m2 (1、8 および 15 日目、4 週間サイクル) でした。

この研究の目的は、少なくともイマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブの治療が失敗した後の、P 糖タンパク質発現レベルが高い転移性または進行性 GIST 患者において、パクリタキセルとリボセラニブの併用の安全性と有効性を評価することです。