Rivoceranib plus Paclitaxel bei Patienten mit gastrointestinalem Stromatumor

Mit der Entwicklung der KIT-Mutation und des KIT-Tyrosinkinase-Inhibitors Imatinib (GlivecTM, ​​Novartis) hat sich das Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem gastrointestinalen Stromatumor (GIST) deutlich verbessert. Kürzlich wurde nachgewiesen, dass Sunitinib (SuteneTM, Pfizer) und Regorafenib (StivargaTM, Bayer) als Zweit- bzw. Drittlinienbehandlung bei GIST-Patienten wirksam sind, bei denen die Behandlung mit Imatinib versagt hatte. Bei fast allen Patienten kommt es jedoch aufgrund der Entwicklung einer Arzneimittelresistenz gegen die Erstlinienbehandlung mit Imatinib, die Zweitlinientherapie mit Sunitinib und die Drittlinientherapie mit Regorafenib letztendlich zu einem Fortschreiten der Erkrankung. Als Viertlinienbehandlung verlängerte Ripretinib in der Phase-3-Studie INVICTUS nachweislich das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Placebo mit einem mittleren progressionsfreien Überleben von 6,3 Monaten. Allerdings ist Ripretinib in vielen Regionen, einschließlich Korea, nicht verfügbar, was die Anwendung erschwert. Daher sind im klinischen Umfeld nach Imatinib, Sunitinib und Regorafenib neue Behandlungsoptionen erforderlich.

Historische Daten deuten darauf hin, dass GISTs nicht auf eine herkömmliche zytotoxische Chemotherapie ansprechen, es wurde jedoch kein systematisches, unvoreingenommenes Screening durchgeführt. Ein kürzlich durchgeführtes groß angelegtes Chemotherapie-Empfindlichkeitsscreening mit GIST-Zellen zeigte, dass von insgesamt 89 Chemotherapien 37 eine krebshemmende Wirkung auf mindestens eine Art von GIST-Zellen haben. Es wurde vermutet, dass von diesen Wirkstoffen Transkriptionsinhibitoren und Chemotherapien wie Topoisomerase II, Paclitaxel und Bortezomib wirksam sein würden. Basierend auf diesen Ergebnissen hat unsere Gruppe kürzlich eine Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Paclitaxel bei Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem GIST nach Versagen von mindestens Imatinib und Sunitinib durchgeführt. Obwohl Paclitaxel insgesamt eine begrenzte Antitumorwirksamkeit zeigte, war es bei Patienten mit niedriger P-Glykoprotein-Expression wirksamer. Basierend auf diesen Studienergebnissen wurde die Hypothese aufgestellt, dass Paclitaxel auch bei GIST-Patienten wirksam sein würde, und es wurde eine Phase-II-Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Paclitaxel bei 25 Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem GIST zu bewerten, bei denen die Behandlung mit Imatinib und Sunitinib versagt hatte . In Woche 16 betrug die Krankheitskontrollrate (DCR; Ansprechen + stabile Läsion) 16,7 %, was eine begrenzte Antikrebswirkung zeigt. Bei Patienten mit einer geringen P-Glykoprotein-Expression lag die DCR jedoch nach 16 Wochen bei 25 %, was darauf hindeutet, dass Paclitaxel in diesem klinischen Umfeld wirksam sein könnte. Anschließend läuft derzeit eine klinische Phase-II-Studie mit Paclitaxel bei Patienten mit metastasiertem oder progressivem GIST mit niedriger P-Glykoprotein-Expression, bei denen die Behandlung mit Imatinib, Sunitinib und Regorafenib bei Patienten mit niedriger P-Glykoprotein-Expression versagt hat. Daten des Asan Medical Center deuten jedoch darauf hin, dass in diesem klinischen Umfeld nur etwa 20 % der GISTs ein niedriges P-Glykoprotein-Expressionsniveau (IHC-Score 3 Punkte oder weniger) aufweisen.

P-Glykoprotein ist ein Plasmamembranprotein, das als Effluxpumpe für Medikamente fungiert und an der Multiresistenz beteiligt ist. Insbesondere hydrophobe Chemotherapeutika wie Paclitaxel sind bekanntermaßen Substrate von P-Glykoprotein, was die Annahme stützt, dass GIST-Patienten mit hoher P-Glykoprotein-Expression möglicherweise resistent gegen Paclitaxel sind. Dies erhöht die Möglichkeit, dass eine Paclitaxel-basierte Kombinationsbehandlung in Betracht gezogen werden kann, wenn die Funktion des P-Glykoproteins gehemmt ist.

Ricoveranib ist ein Mutikinase-Inhibitor mit antiangiogener Wirkung. In einer in China durchgeführten Phase-3-Studie verbesserte Rivoceranib als Drittlinientherapie bei metastasiertem Magenkrebs das Gesamtüberleben im Vergleich zu Placebo. Darüber hinaus wurde in der multinationalen Phase-3-Studie ANGEL eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu Placebo bestätigt. Kürzlich wurde nachgewiesen, dass die Kombinationstherapie von Rivoceranib und Camrelizumab, einem Immun-Checkpoint-Inhibitor, bei inoperablem Leberkrebs die Überlebensergebnisse im Vergleich zu Sorafenib verbessert. Wenn es um die Behandlung von GIST geht, legen die antiangiogene Aktivität und die Hemmung des P-Glykoproteins durch Rivoceranib einen möglichen Einsatz bei GIST-Patienten nahe. Insbesondere bei Anwendung in Kombination mit Paclitaxel bei GIST, deren P-Glycoprotien-Expressionsniveau hoch ist, wird erwartet, dass Rivoceranib eine zusätzliche oder synergistische Antitumoraktivität aufweist. In einer klinischen Phase-1-Studie zu metastasiertem Magenkrebs wurde bestätigt, dass die Kombinationstherapie aus Rivoceranib und Palclitaxel sicher ist und klinische Wirksamkeit zeigt. Die empfohlene Dosis für die Phase-2-Studie betrug 400 mg Rivoceranib und 80 mg/m2 Paclitaxel (Tage 1, 8 und 15, 4-Wochen-Zyklus).

Ziel dieser Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Paclitaxel in Kombination mit Rivoceranib bei Patienten mit metastasiertem oder fortgeschrittenem GIST mit einem hohen P-Glykoprotein-Expressionsniveau nach Versagen von mindestens Imatinib, Sunitinib und Regorafenib.