Rivoceranib Plus Paclitaxel in pazienti con tumore stromale gastrointestinale

Con lo sviluppo della mutazione KIT e dell'inibitore della tirosina chinasi KIT imatinib (GlivecTM, ​​Novartis), la sopravvivenza dei pazienti con tumore stromale gastrointestinale (GIST) avanzato e/o metastatico è notevolmente migliorata. Recentemente, sunitinib (SuteneTM, Pfizer) e regorafenib (StivargaTM, Bayer) si sono dimostrati efficaci come trattamento di seconda e terza linea, rispettivamente, nei pazienti con GIST che non hanno ricevuto il trattamento con imatinib. Tuttavia, quasi tutti i pazienti alla fine sperimentano la progressione della malattia a causa dello sviluppo della resistenza ai farmaci a imatinib di prima linea, al trattamento con sunitinib di seconda linea e al regorafenib di terza linea. Come trattamento di quarta linea, è stato dimostrato che ripretinib prolunga la sopravvivenza libera da progressione rispetto al placebo con una sopravvivenza libera da progressione mediana di 6,3 mesi nello studio di fase 3 INVICTUS. Tuttavia, ripretinib non è disponibile in molte regioni, compresa la Corea, il che ne rende difficile l'utilizzo. Pertanto, sono necessarie nuove opzioni terapeutiche in ambito clinico post-imatinib, sunitinib e regorafenib.

I dati storici suggeriscono che i GIST non rispondono alla chemioterapia citotossica convenzionale, ma non è stato eseguito uno screening sistematico imparziale. Un recente screening di suscettibilità alla chemioterapia su larga scala con cellule GIST ha mostrato che su un totale di 89 chemioterapie, 37 hanno un effetto antitumorale in almeno un tipo di cellule GIST. È stato suggerito che tra questi agenti sarebbero efficaci gli inibitori trascrizionali e le chemioterapie come la topoisomerasi II, il paclitaxel e il bortezomib. Sulla base di questi risultati, il nostro gruppo ha recentemente condotto uno studio di fase II per valutare l'efficacia e la sicurezza del paclitaxel in pazienti con GIST avanzato e/o metastatico dopo fallimento di almeno imatinib e sunitinib. Sebbene il paclitaxel abbia mostrato un'efficacia antitumorale complessivamente limitata, è risultato più efficace nei pazienti con bassa espressione di glicoproteina P. Sulla base di questi risultati dello studio, è stato ipotizzato che il paclitaxel sarebbe efficace anche nei pazienti con GIST ed è stato condotto uno studio di fase II per valutare l'efficacia e la sicurezza del paclitaxel in 25 pazienti con GIST avanzato e/o metastatico che non avevano risposto al trattamento con imatinib e sunitinib. . Alla settimana 16, il tasso di controllo della malattia (DCR; risposta + lesione stabile) era del 16,7%, mostrando un effetto antitumorale limitato. Tuttavia, nei pazienti con un basso livello di espressione della glicoproteina P, il DCR era del 25% a 16 settimane, suggerendo che il paclitaxel può essere efficace in questo contesto clinico. Successivamente, è attualmente in corso uno studio clinico di fase II su paclitaxel in pazienti con GIST metastatico o progressivo con bassa espressione di glicoproteina P che hanno fallito il trattamento con imatinib, sunitinib e regorafenib in pazienti con un basso livello di espressione di glicoproteina P. Tuttavia, i dati dell'Asan Medical Center suggeriscono che solo il 20% circa dei GIST ha un basso livello di espressione della glicoproteina P (punteggio IHC 3 punti o meno) in questo contesto clinico.

La P-glicoproteina è una proteina della membrana plasmatica che funge da pompa di efflusso per i farmaci ed è implicata nella multiresistenza ai farmaci. In particolare, gli agenti chemioterapici idrofobi come il paclitaxel sono noti per essere substrati della glicoproteina P, supportando il concetto che i pazienti GIST con un'espressione elevata della glicoproteina P possono essere resistenti al paclitaxel. Ciò solleva la possibilità che il trattamento combinato a base di paclitaxel possa essere preso in considerazione quando la funzione della glicoproteina P è inibita.

Ricoveranib è un inibitore della mutichinasi con attività antiangiogenica. In uno studio di fase 3 condotto in Cina, rivoceranib ha migliorato la sopravvivenza globale rispetto al placebo come trattamento di terza linea per il carcinoma gastrico metastatico. Inoltre, nello studio multinazionale di fase 3 ANGEL è stato confermato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione rispetto al placebo. Recentemente, la terapia combinata di rivoceranib e camrelizumab, un inibitore del checkpoint immunitario, nel carcinoma epatico non resecabile ha dimostrato di migliorare i risultati di sopravvivenza rispetto a sorafenib. Quando si tratta del trattamento del GIST, l'attività anti-angiogenica e l'inibizione della glicoproteina P da parte di rivoceranib suggeriscono il suo potenziale utilizzo nei pazienti con GIST. In particolare, quando utilizzato in combinazione con paclitaxel nei GIST il cui livello di espressione del P-glicoproteina è elevato, si prevede che rivoceranib abbia un'attività antitumorale aggiuntiva o sinergica. In uno studio clinico di fase 1 sul carcinoma gastrico metastatico, la terapia di combinazione di rivoceranib e palclitaxel è stata confermata sicura oltre a mostrare efficacia clinica. La dose raccomandata per lo studio di fase 2 era rivoceranib 400 mg e paclitaxel 80 mg/m2 (giorni 1,8 e 15, ciclo di 4 settimane).

L'obiettivo di questo studio è valutare la sicurezza e l'efficacia di paclitaxel in combinazione con rivoceranib in pazienti con GIST metastatico o avanzato con un alto livello di espressione della glicoproteina P dopo fallimento di almeno imatinib, sunitinib e regorafenib.