위장기질종양 환자에서 리보세라닙 + 파클리탁셀

KIT 돌연변이와 KIT 티로신 키나아제 억제제 imatinib(GlivecTM, ​​Novartis)의 개발로 진행성 및/또는 전이성 위장관기질종양(GIST) 환자의 생존율이 크게 향상되었습니다. 최근 imatinib 치료에 실패한 GIST 환자에서 sunitinib(SuteneTM, Pfizer)과 regorafenib(StivargaTM, Bayer)이 각각 2차, 3차 치료제로 효과가 입증되었다. 그러나 거의 모든 환자는 1차 imatinib, 2차 sunitinib 치료 및 3차 regorafenib에 대한 약물 내성 발생으로 인해 결국 질병 진행을 경험합니다. 4차 치료제인 리프레티닙은 임상 3상 INVICTUS 연구에서 무진행 생존기간 중앙값이 6.3개월로 위약 대비 무진행 생존기간을 연장하는 것으로 입증됐다. 그러나 리프레티닙은 국내를 비롯한 많은 지역에서 구할 수 없어 사용이 어려운 상황이다. 따라서 imatinib, sunitinib 및 regorafenib 이후의 임상 환경에서 새로운 치료 옵션이 필요합니다.

역사적 데이터에 따르면 GIST는 기존의 세포독성 화학요법에 반응하지 않지만 체계적이고 편파적이지 않은 스크리닝은 수행되지 않았습니다. 최근 GIST 세포를 이용한 대규모 화학요법 감수성 스크리닝에서 총 89가지 화학요법 중 37가지가 적어도 한 유형의 GIST 세포에서 항암 효과를 나타내는 것으로 나타났습니다. 이들 약제 중에서 topoisomerase II, paclitaxel 및 bortezomib과 같은 전사 억제제 및 화학 요법이 효과적일 것이라고 제안되었습니다. 이러한 결과를 바탕으로 우리 그룹은 최근 적어도 imatinib 및 sunitinib 실패 후 진행성 및/또는 전이성 GIST 환자에서 paclitaxel의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 2상 연구를 수행했습니다. paclitaxel은 전반적으로 제한된 항종양 효능을 보였지만 P-glycoprotein 발현이 낮은 환자에서 더 효과적이었습니다. 이러한 연구 결과를 바탕으로 파클리탁셀이 GIST 환자에서도 효과가 있을 것이라는 가설을 세웠고, 이마티닙과 수니티닙 치료에 실패한 진행성 및/또는 전이성 GIST 환자 25명을 대상으로 파클리탁셀의 효능과 안전성을 평가하는 2상 연구를 진행했다. . 16주차 질병조절률(DCR; response + stable lesion)은 16.7%로 제한적인 항암효과를 보였다. 그러나 P-당단백질 발현 수준이 낮은 환자에서 DCR은 16주에 25%였으며, 이는 파클리탁셀이 이 임상 환경에서 효과적일 수 있음을 시사합니다. 그 후, P-당단백 발현 수준이 낮은 환자에서 이마티닙, 수니티닙 및 레고라페닙 치료에 실패한 P-당단백 발현이 낮은 전이성 또는 진행성 GIST 환자를 대상으로 파클리탁셀의 2상 임상 시험이 현재 진행 중입니다. 그러나 서울아산병원 자료에 따르면 이 임상 환경에서 GIST의 약 20%만이 P-당단백 발현 수준이 낮다(IHC 점수 3점 이하).

P-당단백질은 약물의 유출 펌프 역할을 하는 원형질막 단백질이며 다제 내성과 관련이 있습니다. 특히, 파클리탁셀과 같은 소수성 화학요법제는 P-당단백질의 기질로 알려져 있어 P-당단백질 발현이 높은 GIST 환자가 파클리탁셀에 내성이 있을 수 있다는 개념을 뒷받침합니다. 이는 P-glycoprotein의 기능이 억제된 경우 paclitaxel 기반 병용 치료를 고려할 가능성을 높인다.

Ricoveranib은 항혈관신생 활성을 가진 mutikinase 억제제입니다. 중국에서 진행된 3상 연구에서 리보세라닙은 전이성 위암의 3차 치료제로 위약 대비 전체 생존율을 향상시켰다. 또한, 다국적 임상 3상 ANGEL 연구에서 위약 대비 무진행생존기간의 개선을 확인하였다. 최근 절제불가능한 간암에서 리보세라닙과 면역관문억제제인 캄렐리주맙의 병용요법이 소라페닙 대비 생존율을 향상시키는 것으로 입증됐다. GIST 치료의 경우 리보세라닙에 의한 항혈관신생 활성과 P-glycoprotein 억제는 GIST 환자에서 잠재적인 사용 가능성을 시사합니다. 특히, P-glycoprotien 발현량이 높은 GIST에서 파클리탁셀과 병용 시 리보세라닙은 추가적인 또는 상승적인 항종양 활성을 가질 것으로 기대된다. 전이성 위암에 대한 임상 1상 연구에서 리보세라닙과 팔클리탁셀의 병용요법이 임상적 유효성과 함께 안전성이 확인되었습니다. 2상 연구의 권장 용량은 리보세라닙 400mg 및 파클리탁셀 80mg/m2(1, 8 및 15일, 4주 주기)였습니다.

이 연구의 목적은 적어도 imatinib, sunitinib 및 regorafenib의 실패 후 P-당단백 발현 수준이 높은 전이성 또는 진행성 GIST 환자에서 리보세라닙과 병용한 파클리탁셀의 안전성과 효능을 평가하는 것입니다.