Ovlivňuje typ ventilace riziko infekcí po náhradách kyčle?

Odůvodnění a pozadí

Infekce protetického kloubu (PJI) je jednou z nejobávanějších komplikací po totální endoprotéze kyčelního kloubu (THA), se zvýšenou mortalitou a morbiditou a také významnými náklady pro společnost. Od 60. let 20. století se kromě systémových profylaktických antibiotik a kostního cementu zatíženého antibiotiky vyvíjí úsilí o co nejčistší vzduch na operačních sálech (OR) s filtrací a výměnou vzduchu .

To vedlo k oficiální aktuální incidenci PJI 0,57-0,80 % v prvním roce po operaci podle dánského registru endoprotéz kyčle (DHR) a švédského registru artroplastiky kyčle (SHAR), i když skutečný výskyt PJI je pravděpodobně o 40 % vyšší, kvůli podregistraci v následujících registrech revizní chirurgie.

Riziko PJI je potenciálně ovlivněno kontaminací na operačním sále, rizikovými faktory souvisejícími s pacientem a faktory protézy. Mezi faktory protézy patří typ implantátu a způsob fixace implantátu. Cementované implantáty mají nižší celkovou míru revizí, i když výsledky nejsou jednotné, pokud jde o revize kvůli PJI.

Riziko kontaminace na operačním sále je ovlivněno čistotou vzduchu. K dosažení čistého prostředí na operačním sále se používají dva různé typy ventilačních systémů. Prvním je turbulentní proudění vzduchu (TAF), kde je vzduch průběžně nahrazován filtrovaným ultračistým vzduchem, který stéká z ventilační šachty. Druhým je laminární proudění vzduchu (LAF), kde ultračistý vzduch proudí jedním směrem, s cílem zabránit částicím přenášejícím bakterie, které se vznášejí ve vzduchu, aby dopadly na pacienta nebo sterilní zařízení.

LAF významně snižuje bakteriální zátěž v OR, měřeno v CFU. Nebylo však zjištěno, že by počet CFU koreloval s výskytem PJI v datech z reálného světa, kde většina studií neukazuje žádnou výhodu LAF ve srovnání s TAF. Pouze jedna velká observační studie ukazuje, že LAF snižuje riziko infekce v podskupině LAF. Všechny ostatní studie registrů neukazují žádný rozdíl mezi LAF a TAF nebo vyšší riziko PJI s LAF. Neexistují žádné randomizované, kontrolované studie (RCT), které by porovnávaly moderní ventilační systémy, pokud jde o výskyt PJI u THA.

Neexistují žádné randomizované, kontrolované studie (RCT), které by porovnávaly moderní ventilační systémy, pokud jde o výskyt PJI u THA. V roce 1982 však provedli Lidwell a spol. RCT, porovnávající různé systémy proudění ultračistého vzduchu, včetně LAF, se standardní ventilací operačního sálu v té době. V této studii byl významný rozdíl v incidenci PJI s 2,2 % PJI ve skupině se standardní OR a 1,0 % ve skupině ultračisté. Tyto standardní OR však měly mnohem vyšší bakteriální kontaminaci, s mediánem 164 CFU/m3, ve srovnání s moderními TAF OR, které mají medián v rozmezí 4,5-22 CFU/m3. Skupina ultraclean měla medián 2-10 CFU/m3, takže se podobá moderním TAF OR, a to jak v bakteriální zátěži, tak v míře PJI.

Kvůli dodatečným nákladům na budování a údržbu systémů LAF byla v Dánsku v roce 2011 provedena veřejná analýza s cílem porovnat nákladovou efektivitu LAF a TAF. Při zvážení odhadovaných ročních nákladů, které zahrnovaly provozní náklady, odpisy a úroky, byly náklady na OR LAF odhadnuty na 508 732 DKK ročně, zatímco náklady na OR TAF byly odhadovány na 304 530 DKK ročně. V důsledku toho došlo k ročnímu rozdílu nákladů ve výši 204 202 DKK (27 000 EUR) na jednotku, přičemž LAF byl o 67 % dražší než TAF. Odhaduje se, že PJI stála společnost ve stejném roce asi 204 000 DKK.

Problémem v předchozích studiích o PJI v LAF a TAF je, že jsou epidemiologické a spoléhají pouze na diagnózu PJI hlášenou do různých registrů. Diagnostika PJI však není v klinickém prostředí vždy zřejmá. Ukázalo se, že v DHR chybí jak registrace revizí, tak později potvrzené PJI, a nedostatek registrovaných revizí PJI byl také pozorován ve švédském registru endoprotéz kyčelního kloubu (SHAR).

Diagnostiku PJI v DHR lze výrazně zlepšit v kombinaci s dánskou mikrobiologickou databází (MiBa). Při validaci diagnózy PJI u DHR byla zjištěna senzitivita pouze 67 %. Při použití algoritmu obsahujícího data z MiBa se citlivost zvýšila na 90 %, aniž by došlo k dalšímu falešně pozitivnímu výsledku. Zjednodušený algoritmus využívající data MiBa nevykazoval žádný statisticky významný rozdíl ve srovnání s rozsáhlejším algoritmem použitým ve validační studii Gundtoft et al.. Tento zjednodušený algoritmus, který nevyžaduje přístup k lékařským záznamům, bude použit v kritériích pro primární výsledek.

Předchozí studie navíc ukazují, že jeden pozitivní bakteriální vzorek při klinicky aseptické revizi zvyšuje riziko okultní infekce, diagnostikované později při opakované revizi. Toto bude také vyšetřeno.

S použitím těchto nových a dobře ověřených metod se tedy výzkumníci zaměřují na odhad rizika PJI s LAF oproti TAF ventilaci lépe, než tomu bylo v předchozích studiích.

Zdroje dat

Dánský občanský registrační systém (Centrale Person Register, CPR) obsahuje informace včetně vitálního stavu a času emigrace o všech dánských obyvatelích. Všichni dánští obyvatelé a občané mají přiděleno jedinečné a trvalé individuální identifikační číslo (CPR number) při narození nebo při imigraci. Umožňuje jednoznačné propojení mezi různými registry a umožňuje individuální sledování v čase.

Dánský národní registr pacientů (NPR) shromažďuje údaje o všech dánských rezidentech, kteří byli v kontaktu s veřejnou nemocnicí, včetně data, provedených vyšetření nebo chirurgických zákroků a diagnózy, klasifikovaných podle Mezinárodní klasifikace nemocí (ICD) . Údaje zahrnují ambulantní i hospitalizační kontakty a jsou spojeny s číslem CPR pacienta.

Dánský registr artroplastiky kyčle (DHR) shromažďuje údaje včetně typu ventilace OR ze všech THA provedených v Dánsku, včetně primárních THA a také revizí. Všichni chirurgové provádějící THA se povinně hlásí do registru, což má za následek vysokou úplnost. Data jsou dříve ověřena. V případě revize hlásí chirurg indikaci ihned po operaci. Revize provedené do 90 a 365 dnů jsou umístěny v DHR, kde jsou i informace z NPR o revizích.

Dánská mikrobiologická databáze (MiBa) od roku 2010 automaticky shromažďuje všechny výsledky mikrobiologie ze všech oddělení klinické mikrobiologie v Dánsku, které jsou poté elektronicky ukládány pomocí čísla CPR pacienta jako identifikátoru pacienta. Úplnost registru je předem ověřena. Data budou konkrétně extrahována z databáze infekcí spojených se zdravotnictvím – HAIBA, součást MiBa. Dánský národní registr receptů (DNPR) shromažďuje podrobné informace o předpisech, které jsou v Dánsku uplatněny od roku 1995. Je již dříve ověřený a má vysoký stupeň úplnosti a často se používá v epidemiologickém výzkumu.

Registr statistiky příjmů - Registr obsahuje příjmové údaje o více než 160 proměnných včetně platů a úspor lidí s dánským příjmem a je široce používán ve výzkumu. Každý jedinec je identifikován jednoznačným číslem CPR.

Dánský vzdělávací registr – Registr má vysoké pokrytí na úrovni vzdělání, a to jak mezi lidmi narozenými v Dánsku, tak mezi přistěhovalci a je široce používán ve výzkumu. Každý jedinec je identifikován jednoznačným číslem CPR.

Proměnné

Vyšetřovatelé se podívají na několik proměnných a v případě potřeby je upraví. Proměnné získané z DHR jsou body mass index (BMI), věk, pohlaví, doba operace, diagnóza, typ protézy a způsob fixace, zda je použit cement a pokud obsahuje antibiotika, předchozí operace na stejné kyčli a skóre ASA. Skóre ASA a BMI jsou v DHR k dispozici pouze od roku 2017.

Z NPR budou získány průvodní diagnózy pro vytvoření Elixhauserova skóre komorbidity a socioekonomické faktory, jako je příjem a vzdělání, budou získány z dánského registru statistiky příjmů a registru vzdělání.

Vypracování části metod:

Je zvolena doba sledování 90 a 365 dní, protože 90 dní je doporučená doba sledování ve Spojených státech a je tradičně limitem mezi časnou a pozdní infekcí, zatímco je důležité mít sledování po dobu jednoho roku. vynechat až 20 % infekcí. Po 1 roce došlo k 80-90 % chirurgicky vyžadujících infekcí, které se vyskytnou během životnosti kyčelní protézy. Po 1 roce se míra infekce drasticky sníží a je méně pravděpodobné, že bude způsobena kontaminací během operace.

Definice PJI je založena na studiích Gundtoft et al. Pokud, tam, kde byl učiněn závěr, že platnost diagnózy PJI se výrazně zlepší při použití těchto kritérií, která jsou validována speciálně pro DHR. Původní studie Gundtoft et al. použil rozsáhlý algoritmus k určení, zda byla přítomna PJI. Nebyl však žádný statisticky významný rozdíl mezi rozsáhlým algoritmem a zjednodušeným algoritmem, který definuje PJI jako dva nebo více pozitivních identických bakteriálních vzorků.

Definice vyšetřovatelů je v souladu s mezinárodním konsensem a příliš se neliší od definice Evropské společnosti pro kostní a kloubní infekce (EBJIS), ačkoli rychlost sedimentace erytrocytů, aspirace kloubní tekutiny, počet bílých krvinek v kloubní tekutině a histologické vyšetření intraoperačních tkáňových biopsií se v Dánsku běžně nepoužívá. Tato kritéria se tedy nepoužívají. Očekává se, že komunikace sinusového traktu s kyčelním kloubem nebo otevřením kyčelního kloubu způsobí, že chirurg při revizi zaregistruje diagnózu „infekce“ v DHR. Data pro tuto analýzu budou extrahována z DHR a HAIBA. Aby byla revizní operace registrována v HAIBA, jsou vyžadovány alespoň tři biopsie na revizní operaci, proto je to součástí kritérií.

Aseptické uvolňování je samostatným koncovým bodem, protože bylo prokázáno, že aseptické uvolňování se může ve skutečnosti ukázat jako PJI, a proto je předmětem zájmu.

Analýza citlivosti se provádí pro a) ab), protože Milandt et al. prokázali, že mít jednu pozitivní intraoperační bakteriální kulturu zvyšuje riziko okultní infekce, která je později diagnostikována při opakované revizi. Pokud došlo pouze k jedné neočekávané pozitivní kultivaci (neočekávaný význam neregistrovaný jako PJI v DHR), byly první revize spojeny se zvýšeným relativním rizikem 2,63 pro následnou revizi specificky pro PJI. Tato souvislost však nebyla pozorována u pacientů se dvěma nebo více neočekávaně pozitivními kulturami, u kterých bylo mnohem pravděpodobnější, že dostanou antibiotika a budou léčeni jako PJI, poté, co byly získány výsledky mikrobiologie. To je velmi pravděpodobné, protože jedna pozitivní kultura byla interpretována jako kontaminace. Analýza citlivosti se provádí pro c), protože DHR mají od roku 2017 registrovány pouze ASA a BMI, a proto je nelze upravit na údaje před rokem 2017.

EBJIS navrhl termín nazvaný PJI-pravděpodobný, který zahrnuje 1 pozitivní neočekávaně pozitivní kulturu. PJI pravděpodobně vychází z mezinárodního konsenzu; definice se však opírá o analýzy, které se v rutinní praxi v Dánsku běžně neprovádějí, jak je uvedeno v popisu primárního cílového parametru. Vzhledem k tomu, že tato kritéria není možné použít ve studiích dánského registru, rozhodli se výzkumníci místo toho provést analýzy citlivosti založené na validaci infekcí v DHR Gundtoftem et al. a zjištění Milandta a kol.

Statistická analýza:

Popisné výsledky pro spojité proměnné budou zobrazeny jako průměr (SD)/medián (rozsah) v závislosti na distribuci proměnných. Kategoriální proměnné budou prezentovány pomocí četností a procent. Osoby operované v LAF a TAF OR jsou porovnávány pomocí t-testů/Wilcoxonových testů a chí-kvadrát testů. Toto je doplněno grafy kumulativní incidence ukazující riziko infekce (primární výsledek) pro LAF a TAF, pokud jde o revize z jiných příčin a úmrtí jako konkurenčních událostí. Obě skupiny jsou porovnány pomocí Graysova testu. Aby byly splněny požadavky dánského statistického úřadu na údaje o jednotlivých osobách, používá se k vytvoření grafu spíše hladká křivka než statisticky správná kroková funkce. Budou předloženy informace v čase 90 a 365 dnů po operaci. Tento typ grafu bude použit pro všechny koncové body.

Pro primární cílový bod budou provedeny dvě Coxovy regresní analýzy s časem do PJI jako výsledkem. Jeden model pokryje pouze prvních 90 dní sledování, druhý pokryje všech 365 dní sledování. Cenzura se provádí v době revize z jiných příčin než PJI, úmrtí, emigrace a ukončení sledování (365 dní po operaci), podle toho, co nastane dříve.

Bilaterální THA bude zahrnuto do modelu jako dvě pozorování se zahrnutím časově závislé proměnné podmiňování stavu druhé kyčle. K zohlednění intrapersonální závislosti se používá robustní odhad sendvičové kovarianční matice.

Model bude obsahovat následující potenciální zmatky:

Vzdělání, věk, komorbidity, pohlaví, předchozí operace kyčle, primární diagnóza, typ cementu, typ fixace, rok operace, příjem a délka operace. ASA a BMI budou upraveny pro analýzu citlivosti c). Přímý acyklický graf se používá při určování proměnných potřebných k přizpůsobení.

Předpoklad linearity pro spojité conundery je kontrolován jejich zahrnutím jako kubické splajny s 3 až 7 uzly a použitím modelu s nejnižším AIC, jak navrhuje Harrell.

Předpoklad proporcionálních rizik pro Cox-regresní modely se hodnotí pomocí grafů pro kumulativní součet reziduí martingale. Pokud dojde k porušení předpokladu pro expozici (LAF/TAF), časová osa se rozdělí na menší části, ve kterých je předpoklad splněn, a pro každou část se provede samostatná Coxova regrese. Pokud je předpoklad proporcionálního rizika porušen pro zmatky, použijí se pro ně časově závislé kovariáty.

Podobné Cox-regresní modely budou použity k analýze obou sekundárních cílových bodů, stejně jako k analýze citlivosti primárního cílového bodu.

Předpoklady proporcionálních rizik pro tyto koncové body se kontrolují tak, jak je popsáno u modelu pro primární koncový bod.

Všechny testy budou oboustranné a p-hodnota <0,05 bude považována za statisticky významnou. Statistická analýza bude provedena pomocí SAS verze 9.4 (SAS Institute Inc.).

Postrádání

Díky dánským registrům nedochází ke ztrátě sledování u primárních a sekundárních koncových bodů ani u koncových bodů analýz citlivosti. Informace pro většinu zkreslovačů jsou založeny na povinné registraci v DHR, proto se očekává velmi omezené množství chybějících údajů ve změťovačích (méně než 5 % s chybějícími informacemi o jednom/několika změťácích). Není pravděpodobné, že by chybějící informace byly spojeny s expozicí, proto se očekává, že úplná analýza případu bude platná.

Pokud se zjistí, že chybějící údaje jsou výraznější, použije se vícenásobná imputace k vytvoření úplného souboru analytických dat. Pro imputaci bude použito 100 vzorků. Vícenásobná imputace bude provedena pomocí R (The R Foundation). Budou prezentovány výsledky analýzy na úplném souboru analytických dat a také na kompletní případové analýze.