Czy rodzaj wentylacji wpływa na ryzyko infekcji po endoprotezoplastyce stawu biodrowego?

Uzasadnienie i tło

Infekcja stawu biodrowego (PJI) jest jednym z najbardziej przerażających powikłań po całkowitej alloplastyce stawu biodrowego (THA), ze zwiększoną śmiertelnością i chorobowością, a także ze znacznymi kosztami dla społeczeństwa. Od lat 60. XX wieku, oprócz ogólnoustrojowych antybiotyków profilaktycznych i cementu kostnego obciążonego antybiotykami, czyniono starania, aby powietrze w salach operacyjnych (OR) było jak najczystsze poprzez filtrowanie i wymianę powietrza.

Doprowadziło to do oficjalnej aktualnej częstości występowania PJI na poziomie 0,57-0,80 % w pierwszym roku po operacji według Duńskiego Rejestru Endoprotezoplastyki Stawu Biodrowego (DHR) i Szwedzkiego Rejestru Endoprotezoplastyki Stawu Biodrowego (SHAR), mimo że rzeczywista częstość występowania PJI jest prawdopodobnie o około 40% wyższa, ze względu na niedostateczną rejestrację w rejestrach po operacja rewizyjna.

Na ryzyko PJI potencjalnie wpływa zanieczyszczenie na sali operacyjnej, czynniki ryzyka związane z pacjentem i czynniki związane z protezą. Czynnikami protetycznymi są rodzaj implantu i sposób mocowania implantu. Implanty cementowane mają niższy ogólny wskaźnik rewizji, chociaż wyniki nie są jednomyślne, jeśli chodzi o rewizje z powodu PJI.

Na ryzyko skażenia na sali operacyjnej ma wpływ czystość powietrza. Istnieją dwa różne rodzaje systemów wentylacyjnych stosowanych w celu uzyskania czystego środowiska na sali operacyjnej. Pierwszym z nich jest turbulentny przepływ powietrza (TAF), w którym powietrze jest stale zastępowane przefiltrowanym ultraczystym powietrzem, które spływa z szybu wentylacyjnego. Drugi to laminarny przepływ powietrza (LAF), w którym ultraczyste powietrze przepływa w jednym kierunku, co ma na celu zapobieganie unoszącym się w powietrzu cząsteczkom przenoszącym bakterie, które lądują na pacjencie lub sterylnym sprzęcie.

LAF znacznie zmniejsza obciążenie bakteryjne na sali operacyjnej, mierzone w CFU. Jednak liczba CFU nie koreluje z częstością występowania PJI w rzeczywistych danych, gdzie większość badań nie wykazuje przewagi LAF nad TAF. Tylko jedno duże badanie obserwacyjne wykazało, że LAF zmniejsza ryzyko infekcji w podgrupie LAF. Wszystkie inne badania rejestrowe nie wykazują różnicy między LAF i TAF lub wyższego ryzyka PJI z LAF. Nie ma randomizowanych, kontrolowanych badań (RCT) porównujących współczesne systemy wentylacji, jeśli chodzi o częstość występowania PJI w THA.

Nie ma randomizowanych, kontrolowanych badań (RCT) porównujących współczesne systemy wentylacji, jeśli chodzi o częstość występowania PJI w THA. Jednak w 1982 roku Lidwell i wsp. przeprowadzili RCT, porównując różne ultraczyste systemy przepływu powietrza, w tym LAF, ze standardową wentylacją sali operacyjnej w tamtym czasie. W tym badaniu wystąpiła znacząca różnica w częstości występowania PJI z 2,2% PJI w standardowej grupie OR i 1,0% w grupie ultraczystej. Jednak te standardowe sale operacyjne charakteryzowały się znacznie wyższym zanieczyszczeniem bakteryjnym, z medianą 164 CFU/m3, w porównaniu do współczesnych sal operacyjnych TAF, których mediana wynosi od 4,5-22 CFU/m3. Grupa ultraczysta miała medianę 2-10 CFU/m3, co przypomina współczesne sale operacyjne TAF, zarówno pod względem obciążenia bakteryjnego, jak i wskaźnika PJI.

Ze względu na dodatkowe koszty budowy i utrzymania systemów LAF w 2011 roku w Danii przeprowadzono publiczną analizę mającą na celu porównanie opłacalności LAF i TAF. Biorąc pod uwagę szacunkowe koszty roczne, które obejmowały wydatki operacyjne, amortyzację i odsetki, oszacowano, że OR LAF kosztowały 508 732 DKK rocznie, podczas gdy OR TAF miały kosztować 304 530 DKK rocznie. W rezultacie roczna różnica kosztów wyniosła 204 202 DKK (27 000 EUR) na jednostkę, przy czym LAF był o 67% droższy niż TAF. Szacuje się, że PJI kosztowało społeczeństwo około 204 000 DKK w tym samym roku.

Problem w poprzednich badaniach nad PJI w LAF i TAF polega na tym, że mają one charakter epidemiologiczny i opierają się wyłącznie na rozpoznaniu PJI zgłaszanym do różnych rejestrów. Jednak diagnoza PJI nie zawsze jest oczywista w warunkach klinicznych. Wykazano, że w DHR brakuje zarówno rejestracji rewizji, jak i później potwierdzonej PJI, a brak zarejestrowanych rewizji PJI zaobserwowano również w szwedzkim rejestrze protez stawu biodrowego (SHAR).

Diagnozę PJI w DHR można znacznie poprawić, jeśli połączy się ją z Duńską Bazą Danych Mikrobiologii (MiBa). Podczas walidacji diagnozy PJI w DHR czułość została określona na zaledwie 67%. Podczas korzystania z algorytmu uwzględniającego dane z MiBa czułość wzrosła do 90%, bez dostarczania większej liczby fałszywych alarmów. Uproszczony algorytm wykorzystujący dane MiBa nie wykazał statystycznie istotnej różnicy w porównaniu z bardziej rozbudowanym algorytmem zastosowanym w badaniu walidacyjnym przeprowadzonym przez Gundtofta i in. Ten uproszczony algorytm, który nie wymaga dostępu do dokumentacji medycznej, zostanie zastosowany w kryteriach dla pierwotnego wyniku.

Ponadto wcześniejsze badania wykazały, że jedna pozytywna próbka bakteryjna podczas aseptycznej rewizji klinicznej zwiększa ryzyko utajonej infekcji, zdiagnozowanej później podczas ponownej rewizji. To również zostanie zbadane.

Tak więc, używając tych nowych i dobrze zwalidowanych metod, badacze dążą do oszacowania ryzyka PJI przy wentylacji LAF w porównaniu z wentylacją TAF lepiej niż to miało miejsce w poprzednich badaniach.

Źródła danych

Duński system ewidencji ludności (Centralny Rejestr Osób, CPR) zawiera informacje, w tym stan życiowy i czas emigracji wszystkich mieszkańców Danii. Wszyscy mieszkańcy i obywatele Danii otrzymują niepowtarzalny i stały indywidualny numer identyfikacyjny (numer CPR) w chwili urodzenia lub w momencie imigracji. Umożliwia jednoznaczne powiązanie między różnymi rejestrami i pozwala na indywidualną obserwację w czasie.

Duński Krajowy Rejestr Pacjentów (NPR) gromadzi dane wszystkich mieszkańców Danii mających kontakt ze szpitalem publicznym, w tym daty, przeprowadzone badania lub zabiegi chirurgiczne oraz rozpoznanie, sklasyfikowane według Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób (ICD). Dane obejmują zarówno kontakty ambulatoryjne, jak i szpitalne i są powiązane z numerem CPR pacjenta.

Duński rejestr artroplastyki stawu biodrowego (DHR) gromadzi dane, w tym rodzaj wentylacji sali operacyjnej, ze wszystkich THA wykonywanych w Danii, w tym pierwotnych THA oraz rewizji. Wszyscy chirurdzy wykonujący THA mają obowiązek zgłaszania się do rejestru, co skutkuje wysoką kompletnością. Dane są wcześniej sprawdzane. W przypadku rewizji chirurg zgłasza wskazanie bezpośrednio po zabiegu. Rewizje wykonane w ciągu 90 i 365 dni znajdują się w DHR, który zawiera również informacje z NPR o rewizjach.

Duńska baza danych mikrobiologii (MiBa) automatycznie gromadzi wszystkie wyniki mikrobiologii ze wszystkich oddziałów mikrobiologii klinicznej w Danii od 2010 r., które są następnie przechowywane w formie elektronicznej przy użyciu numeru CPR pacjenta jako identyfikatora pacjenta. Kompletność rejestru jest wcześniej sprawdzana. Dane zostaną dokładniej wyodrębnione z bazy danych zakażeń związanych z opieką zdrowotną – HAIBA, będącej częścią MiBa. Duński Krajowy Rejestr Recept (DNPR) gromadzi szczegółowe informacje o zrealizowanych receptach w Danii od 1995 roku. Jest ona wcześniej zwalidowana i ma wysoki stopień kompletności oraz jest często wykorzystywana w badaniach epidemiologicznych.

Rejestr statystyk dochodów – Rejestr zawiera dane o dochodach dotyczące ponad 160 zmiennych, w tym wynagrodzeń i oszczędności osób o duńskich dochodach i jest szeroko stosowany w badaniach. Każda osoba jest identyfikowana za pomocą jednoznacznego numeru CPR.

Duński Rejestr Edukacyjny - Rejestr ma duży zasięg na poziomie wykształcenia, zarówno wśród osób urodzonych w Danii, jak i imigrantów i jest szeroko stosowany w badaniach. Każda osoba jest identyfikowana za pomocą jednoznacznego numeru CPR.

Zmienne

Badacze przyjrzą się kilku zmiennym i dostosują je tam, gdzie to konieczne. Zmiennymi uzyskanymi z DHR są wskaźnik masy ciała (BMI), wiek, płeć, czas operacji, rozpoznanie, rodzaj protezy i sposób mocowania, czy zastosowano cement i czy zawiera antybiotyki, wcześniejsze operacje na tym samym biodrze oraz wynik ASA. Wynik ASA i BMI są dostępne tylko od 2017 roku w DHR.

Z NPR zostaną uzyskane współistniejące diagnozy w celu uzyskania oceny współzachorowalności Elixhausera, a czynniki społeczno-ekonomiczne, takie jak dochód i wykształcenie, zostaną uzyskane z Duńskiego Rejestru Statystyki Dochodów i Rejestru Edukacji.

Opracowanie części metodycznej:

Wybrano okres obserwacji wynoszący odpowiednio 90 i 365 dni, ponieważ 90 dni jest zalecanym okresem obserwacji w Stanach Zjednoczonych i tradycyjnie stanowi granicę między wczesnymi i późnymi zakażeniami, podczas gdy ważne jest, aby obserwacja trwała rok, a nie przegapić do 20% infekcji. Po 1 roku wystąpiło 80-90% infekcji wymagających interwencji chirurgicznej, które wystąpią w okresie użytkowania protezy stawu biodrowego. Po 1 roku wskaźnik infekcji drastycznie spada i jest mniej prawdopodobne, że jest spowodowana zanieczyszczeniem podczas operacji.

Definicja PJI opiera się na badaniach Gundtofta i in. Jeżeli, tam gdzie stwierdzono, że ważność diagnozy PJI znacznie się poprawia, gdy stosuje się te kryteria, które są walidowane specjalnie dla DHR. Oryginalne badanie Gundtofta i in. użył rozbudowanego algorytmu do określenia, czy PJI był obecny. Jednak nie było statystycznie istotnej różnicy między algorytmem rozbudowanym a algorytmem uproszczonym, który definiuje PJI jako dwie lub więcej dodatnich identycznych próbek bakteryjnych.

Definicja badaczy jest zgodna z międzynarodowym konsensusem i nie różni się znacznie od definicji opracowanej przez Europejskie Towarzystwo Zakażeń Kości i Stawów (EBJIS), chociaż szybkość sedymentacji erytrocytów, aspiracja płynu stawowego, liczba białych krwinek w płynie stawowym i badanie histologiczne śródoperacyjnych biopsji tkanek nie jest rutynowo wykonywanych w Danii. Kryteria te nie są zatem stosowane. Oczekuje się, że połączenie przewodu zatokowego ze stawem biodrowym lub otwarciem stawu biodrowego spowoduje, że chirurg zarejestruje rozpoznanie „infekcja” w DHR po rewizji. Dane do tej analizy zostaną pobrane z DHR i HAIBA. Aby operacja rewizyjna została zarejestrowana w HAIBA, wymagane są co najmniej trzy biopsje w chirurgii rewizyjnej, stąd jest to część kryteriów.

Aseptyczne obluzowanie jest oddzielnym punktem końcowym, ponieważ wykazano, że aseptyczne obluzowanie może w rzeczywistości okazać się PJI i dlatego jest przedmiotem zainteresowania.

Przeprowadzono analizę wrażliwości dla a) i b), ponieważ Milandt i in. wykazali, że posiadanie jednego dodatniego śródoperacyjnego posiewu bakteryjnego zwiększa ryzyko utajonej infekcji, która jest później diagnozowana podczas ponownej rewizji. Gdy wystąpiła tylko jedna nieoczekiwana pozytywna kultura (nieoczekiwane znaczenie niezarejestrowane jako PJI w DHR), pierwsze rewizje wiązały się ze zwiększonym względnym ryzykiem o 2,63 dla kolejnej ponownej rewizji, szczególnie dla PJI. Jednak tego związku nie zaobserwowano w przypadku pacjentów z dwoma lub więcej nieoczekiwanymi pozytywnymi posiewami, którzy byli znacznie bardziej podatni na antybiotyki i leczeni jako PJI po uzyskaniu wyników mikrobiologicznych. Jest to najprawdopodobniej spowodowane tym, że jedna pozytywna kultura została zinterpretowana jako zanieczyszczenie. Przeprowadzono analizę wrażliwości dla c), ponieważ DHR rejestruje ASA i BMI dopiero od 2017 r., a zatem nie można tego skorygować w danych sprzed 2017 r.

EBJIS zaproponował termin zwany prawdopodobnym PJI, który obejmuje 1 pozytywną, nieoczekiwaną pozytywną kulturę. PJI prawdopodobnie opiera się na międzynarodowym konsensusie; definicja opiera się jednak na analizach, które nie są powszechnie przeprowadzane w rutynowej praktyce w Danii, jak podano w opisie pierwszorzędowego punktu końcowego. Ponieważ nie jest możliwe zastosowanie tych kryteriów w duńskich badaniach rejestrowych, badacze postanowili zamiast tego przeprowadzić analizy wrażliwości w oparciu o walidację zakażeń w DHR przez Gundtofta i in. oraz ustalenia Milandta i in.

Analiza statystyczna:

Wyniki opisowe dla zmiennych ciągłych zostaną pokazane jako średnia (SD)/mediana (zakres) w zależności od rozkładu zmiennych. Zmienne kategoryczne zostaną przedstawione z wykorzystaniem częstości i procentów. Osoby operowane w LAF i TAF OR są porównywane za pomocą odpowiednio testów t/testów Wilcoxona i testów chi-kwadrat. Jest to uzupełnione skumulowanymi wykresami zachorowalności pokazującymi ryzyko infekcji (główny wynik) dla LAF i TAF, biorąc pod uwagę rewizję z innych przyczyn i zgon jako konkurujące zdarzenia. Obie grupy porównuje się za pomocą testu Graysa. Aby spełnić wymagania Duńskiego Urzędu Statystycznego dotyczące danych o poszczególnych osobach, zamiast poprawnej statystycznie funkcji schodkowej do sporządzenia wykresu używana jest gładka krzywa. Przedstawione zostaną informacje w czasie 90 i 365 dni po operacji. Ten typ wykresu będzie używany dla wszystkich punktów końcowych.

Dla pierwszorzędowego punktu końcowego zostaną przeprowadzone dwie analizy regresji Coxa z czasem do PJI jako wynikiem. Jeden model obejmie tylko pierwsze 90 dni obserwacji, a drugi wszystkie 365 dni obserwacji. Cenzura jest dokonywana w czasie rewizji z innych przyczyn niż PJI, śmierć, emigracja i zakończenie obserwacji (365 dni po operacji), w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Obustronna THA zostanie włączona do modelu jako dwie obserwacje z włączeniem zależnej od czasu zmiennej warunkującej stan drugiego biodra. Solidne oszacowanie macierzy kowariancji kanapkowej jest wykorzystywane do uwzględnienia zależności intrapersonalnej.

Model będzie zawierał następujące potencjalne czynniki zakłócające:

Wykształcenie, wiek, choroby współistniejące, płeć, przebyta operacja stawu biodrowego, pierwotna diagnoza, rodzaj cementu, rodzaj zespolenia, rok operacji, dochód i czas trwania operacji. ASA i BMI zostaną skorygowane w analizie wrażliwości c). Bezpośredni wykres acykliczny jest używany do określania zmiennych potrzebnych do dostosowania.

Założenie liniowości dla ciągłych czynników zakłócających jest sprawdzane przez uwzględnienie ich jako splajnów sześciennych z 3 do 7 węzłami i przy użyciu modelu z najniższym AIC, zgodnie z sugestią Harrella.

Założenie proporcjonalnego hazardu dla modeli regresji Coxa jest oceniane przy użyciu wykresów dla skumulowanej sumy reszt martyngałów. Jeśli założenie zostanie naruszone dla ekspozycji (LAF/TAF), oś czasu zostanie podzielona na mniejsze części, w których założenie jest spełnione, i dla każdej części zostanie wykonana oddzielna regresja Coxa. Jeśli założenie proporcjonalnego hazardu jest naruszone dla czynników zakłócających, stosuje się dla nich współzmienne zależne od czasu.

Podobne modele regresji Coxa zostaną użyte do analizy obu drugorzędowych punktów końcowych, jak również do analizy wrażliwości pierwszorzędowego punktu końcowego.

Założenia dotyczące proporcjonalnych zagrożeń dla tych punktów końcowych są sprawdzane w sposób opisany dla modelu dla pierwszorzędowego punktu końcowego.

Wszystkie testy będą dwustronne, a wartość p <0,05 zostanie uznana za istotną statystycznie. Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu SAS w wersji 9.4 (SAS Institute Inc.).

brak

Dzięki duńskim rejestrom nie ma strat w obserwacji pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych ani punktów końcowych analiz wrażliwości. Informacje dotyczące większości czynników zakłócających opierają się na obowiązkowej rejestracji w DHR, w związku z czym oczekuje się bardzo ograniczonej ilości brakujących danych w czynnikach zakłócających (mniej niż 5 % w przypadku braku informacji o jednym/kilku czynnikach zakłócających). Brak prawdopodobnie nie jest związany z narażeniem, dlatego oczekuje się, że pełna analiza przypadku będzie prawidłowa.

Jeśli okaże się, że braki są bardziej wyraźne, w celu utworzenia pełnego zestawu danych do analizy zostanie wykorzystana wielokrotna imputacja. Imputacja użyje 100 próbek. Wielokrotne imputacje zostaną wykonane przy użyciu R (The R Foundation). Przedstawione zostaną wyniki analizy na pełnym zbiorze danych analitycznych, jak również dla pełnej analizy przypadku.