Beeinflusst die Art der Beatmung das Infektionsrisiko nach Hüftgelenkersatz?

Begründung und Hintergrund

Eine Gelenkprotheseninfektion (PJI) ist eine der am meisten gefürchteten Komplikationen nach einer totalen Hüftendoprothetik (THA), mit erhöhter Mortalität und Morbidität sowie erheblichen Kosten für die Gesellschaft. Seit den 1960er-Jahren werden neben der systemischen Antibiotikaprophylaxe und antibiotikabeladenem Knochenzement auch Anstrengungen unternommen, die Luft in den Operationssälen (OP) durch Filterung und Austausch der Luft möglichst sauber zu machen.

Dies hat zur offiziellen aktuellen PJI-Inzidenz von 0,57-0,80 geführt % im ersten Jahr nach der Operation laut dem dänischen Register für Hüftendoprothetik (DHR) und dem schwedischen Register für Hüftendoprothetik (SHAR), obwohl die tatsächliche Inzidenz von PJI aufgrund der Unterregistrierung in den folgenden Registern wahrscheinlich um etwa 40 % höher liegt Revisionschirurgie.

Das PJI-Risiko wird möglicherweise durch Kontaminationen im OP, patientenbezogene Risikofaktoren und Prothesenfaktoren beeinflusst. Zu den Prothesenfaktoren gehören die Art des Implantats und die Implantatfixierungsmethode. Zementierte Implantate weisen insgesamt eine geringere Revisionsrate auf, wenngleich die Ergebnisse hinsichtlich der Revision aufgrund von PJI nicht einhellig sind.

Das Kontaminationsrisiko im OP hängt von der Sauberkeit der Luft ab. Es gibt zwei verschiedene Arten von Belüftungssystemen, die zur Gewährleistung einer sauberen Umgebung in einem OP eingesetzt werden. Der erste ist der turbulente Luftstrom (TAF), bei dem die Luft kontinuierlich durch gefilterte, ultrareine Luft ersetzt wird, die aus dem Lüftungsschacht nach unten rieselt. Die zweite Methode ist der laminare Luftstrom (LAF), bei dem die ultrareine Luft in eine einzige Richtung strömt, mit dem Ziel, zu verhindern, dass in der Luft schwebende Bakterien tragende Partikel auf dem Patienten oder sterilen Geräten landen.

LAF verringert die Bakterienlast im OP deutlich, gemessen in KBE. In realen Daten wurde jedoch kein Zusammenhang zwischen der Anzahl der KBE und der Inzidenz von PJI festgestellt, wobei die meisten Studien keinen Vorteil von LAF im Vergleich zu TAF zeigen. Nur eine große Beobachtungsstudie zeigt, dass LAF das Infektionsrisiko in einer Untergruppe von LAF verringert. Alle anderen Registerstudien zeigen keinen Unterschied zwischen LAF und TAF oder ein höheres Risiko für PJI bei LAF. Es gibt keine randomisierten, kontrollierten Studien (RCTs), die moderne Beatmungssysteme hinsichtlich der PJI-Inzidenz bei Hüft-TEPs vergleichen.

Es gibt keine randomisierten, kontrollierten Studien (RCTs), die moderne Beatmungssysteme hinsichtlich der PJI-Inzidenz bei Hüft-TEPs vergleichen. Im Jahr 1982 führten Lidwell et al. jedoch eine RCT durch, in der verschiedene ultrareine Luftstromsysteme, einschließlich LAF, mit der damals üblichen OP-Belüftung verglichen wurden. In dieser Studie gab es einen signifikanten Unterschied in der PJI-Inzidenz mit 2,2 % PJI in der Standard-OP-Gruppe und 1,0 % in der Ultraclean-Gruppe. Diese Standard-OPs wiesen jedoch mit einem Median von 164 KBE/m3 eine viel höhere bakterielle Kontamination auf als moderne TAF-OPs, deren Median zwischen 4,5 und 22 KBE/m3 liegt. Die Ultraclean-Gruppe hatte einen Mittelwert von 2–10 KBE/m3 und ähnelt daher modernen TAF-OPs, sowohl hinsichtlich der Bakterienlast als auch der PJI-Rate.

Aufgrund der zusätzlichen Kosten für den Bau und die Wartung von LAF-Systemen wurde 2011 in Dänemark eine öffentliche Analyse durchgeführt, um die Kosteneffizienz von LAF und TAF zu vergleichen. Unter Berücksichtigung der geschätzten jährlichen Kosten, die Betriebskosten, Abschreibungen und Zinsen umfassen, wurden die Kosten für LAF-OPs auf 508.732 DKK pro Jahr geschätzt, während für TAF-OPs schätzungsweise 304.530 DKK pro Jahr anfallen. Dadurch ergab sich ein jährlicher Kostenunterschied von 204.202 DKK (27.000 €) pro Einheit, wobei LAF 67 % teurer war als TAF. Eine PJI kostete die Gesellschaft im selben Jahr schätzungsweise etwa 204.000 DKK.

Ein Problem bei den früheren Studien zu PJI bei LAF und TAF besteht darin, dass sie epidemiologischer Natur sind und sich ausschließlich auf die PJI-Diagnose stützen, die an die verschiedenen Register gemeldet wird. Allerdings ist die Diagnose einer PJI im klinischen Umfeld nicht immer eindeutig. Es hat sich gezeigt, dass es im DHR sowohl an der Registrierung von Revisionen als auch an später bestätigten PJI-Revisionen mangelt, und auch im schwedischen Hüftendoprothesenregister (SHAR) wurde ein Mangel an registrierten PJI-Revisionen beobachtet.

Die PJI-Diagnose im DHR kann durch die Kombination mit der Danish Microbiology Database (MiBa) erheblich verbessert werden. Bei der Validierung der Diagnose PJI bei DHR wurde festgestellt, dass die Sensitivität nur 67 % betrug. Bei Verwendung eines Algorithmus, der Daten von MiBa einbezog, stieg die Sensitivität auf 90 %, ohne dass es mehr Fehlalarme gab. Ein vereinfachter Algorithmus, der MiBa-Daten nutzte, zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied im Vergleich zu dem umfangreicheren Algorithmus, der in der Validierungsstudie von Gundtoft et al. verwendet wurde. Dieser vereinfachte Algorithmus, der keinen Zugriff auf medizinische Unterlagen erfordert, wird in den Kriterien für den primären Endpunkt angewendet.

Darüber hinaus zeigen frühere Studien, dass eine positive Bakterienprobe bei einer klinisch aseptischen Revision das Risiko einer okkulten Infektion erhöht, die später bei einer erneuten Revision diagnostiziert wird. Auch dies wird untersucht.

Mithilfe dieser neuen und gut validierten Methoden wollen die Forscher daher das PJI-Risiko bei LAF- versus TAF-Beatmung besser einschätzen als in früheren Studien.

Datenquellen

Das dänische Personenregister (Centrale Person Register, CPR) enthält Informationen zu allen dänischen Einwohnern, einschließlich des Lebensstatus und des Zeitpunkts der Auswanderung. Allen dänischen Einwohnern und Bürgern wird bei der Geburt oder bei der Einwanderung eine eindeutige und dauerhafte individuelle Identifikationsnummer (CPR-Nummer) zugewiesen. Es ermöglicht eine eindeutige Verknüpfung verschiedener Register und ermöglicht eine individuelle Nachverfolgung im Zeitverlauf.

Das dänische nationale Patientenregister (NPR) sammelt Daten aller dänischen Einwohner, die Kontakt zu einem öffentlichen Krankenhaus haben, einschließlich Datum, durchgeführter Untersuchungen oder chirurgischer Eingriffe und Diagnose, klassifiziert nach der Internationalen Klassifikation von Krankheiten (ICD). Die Daten umfassen sowohl ambulante als auch stationäre Kontakte und sind mit der CPR-Nummer des Patienten verknüpft.

Das Danish Hip Arthroplasty Register (DHR) sammelt Daten, einschließlich der Art der OP-Beatmung, von allen in Dänemark durchgeführten Hüft-TEPs, einschließlich primärer Hüft-TEPs sowie Revisionen. Alle Chirurgen, die Hüft-TEPs durchführen, sind verpflichtet, sich an das Register zu melden, was zu einer hohen Vollständigkeit führt. Die Daten werden zuvor validiert. Im Falle einer Revision meldet der Chirurg die Indikation unmittelbar nach der Operation. Die innerhalb von 90 und 365 Tagen durchgeführten Revisionen befinden sich im DHR, das auch Informationen des NPR über Revisionen enthält.

Die dänische Mikrobiologie-Datenbank (MiBa) sammelt seit 2010 automatisch alle mikrobiologischen Ergebnisse aller Abteilungen der klinischen Mikrobiologie in Dänemark, die dann elektronisch unter Verwendung der CPR-Nummer des Patienten als Patientenidentifikation gespeichert werden. Die Vollständigkeit des Registers wird zuvor überprüft. Die Daten werden insbesondere aus der Healthcare-Associated Infections Database – HAIBA, einem Teil von MiBa, extrahiert. Das dänische nationale Rezeptregister (DNPR) sammelt seit 1995 detaillierte Informationen über eingelöste Rezepte in Dänemark. Es ist vorab validiert, weist einen hohen Grad an Vollständigkeit auf und wird häufig in der epidemiologischen Forschung eingesetzt.

Einkommensstatistikregister – Das Register enthält Einkommensdaten zu mehr als 160 Variablen, einschließlich Gehältern und Ersparnissen von Personen mit dänischem Einkommen, und wird häufig in der Forschung verwendet. Jede Person wird mit einer eindeutigen CPR-Nummer identifiziert.

Dänisches Bildungsregister – Das Register deckt das Bildungsniveau sowohl bei in Dänemark geborenen Menschen als auch bei Einwanderern umfassend ab und wird häufig in der Forschung verwendet. Jede Person wird mit einer eindeutigen CPR-Nummer identifiziert.

Variablen

Die Ermittler werden mehrere Variablen untersuchen und diese bei Bedarf anpassen. Die aus dem DHR ermittelten Variablen sind Body-Mass-Index (BMI), Alter, Geschlecht, Zeitpunkt der Operation, Diagnose, Art der Prothese und Befestigungsmethode, ob Zement verwendet wird und ob dieser Antibiotika enthält, frühere Operationen an derselben Hüfte und ASA-Score. ASA-Score und BMI sind im DHR erst ab 2017 verfügbar.

Vom NPR werden Begleitdiagnosen eingeholt, um einen Elixhauser-Komorbiditäts-Score zu erstellen, und sozioökonomische Faktoren wie Einkommen und Bildung werden aus dem dänischen Einkommensstatistikregister und dem Bildungsregister bezogen.

Ausarbeitung des Methodenteils:

Es wird eine Nachbeobachtungszeit von 90 bzw. 365 Tagen gewählt, da 90 Tage der empfohlene Überwachungszeitraum in den Vereinigten Staaten sind und traditionell die Grenze zwischen Früh- und Spätinfektionen darstellen, wohingegen eine Nachbeobachtungszeit von einem Jahr nicht wichtig ist bis zu 20 % der Infektionen zu übersehen. Nach einem Jahr sind 80–90 % der operativ notwendigen Infektionen aufgetreten, die im Laufe der Lebensdauer der Hüftprothese auftreten werden. Nach einem Jahr sinkt die Infektionsrate drastisch und es ist weniger wahrscheinlich, dass sie auf eine Kontamination während der Operation zurückzuführen ist.

Die Definition von PJI basiert auf den Studien von Gundtoft et al. Es wurde der Schluss gezogen, dass die Validität der PJI-Diagnose durch die Verwendung dieser speziell für DHR validierten Kriterien erheblich verbessert wird. Die ursprüngliche Studie von Gundtoft et al. verwendeten einen umfangreichen Algorithmus, um festzustellen, ob ein PJI vorhanden war. Es gab jedoch keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen dem umfangreichen Algorithmus und einem vereinfachten Algorithmus, der einen PJI als zwei oder mehr positive identische Bakterienproben definiert.

Die Definition der Forscher steht im Einklang mit dem internationalen Konsens und unterscheidet sich nicht wesentlich von der Definition der European Bone and Joint Infection Society (EBJIS), obwohl Erythrozytensedimentationsrate, Aspiration von Gelenkflüssigkeit, Anzahl weißer Blutkörperchen in Gelenkflüssigkeit und histologische Untersuchung intraoperativer Gewebebiopsien werden in Dänemark nicht routinemäßig durchgeführt. Daher werden diese Kriterien nicht verwendet. Es wird erwartet, dass die Verbindung des Sinustrakts mit dem Hüftgelenk oder eine Öffnung zum Hüftgelenk dazu führt, dass der Chirurg bei der Revision die Diagnose „Infektion“ im DHR registriert. Daten für diese Analyse werden aus DHR und HAIBA extrahiert. Damit die Revisionsoperation in HAIBA registriert werden kann, sind mindestens drei Biopsien bei der Revisionsoperation erforderlich, daher ist dies Teil der Kriterien.

Die aseptische Lockerung ist ein separater Endpunkt, da sich gezeigt hat, dass sich eine aseptische Lockerung tatsächlich als PJI herausstellen könnte und daher ein interessanter Punkt ist.

Für a) und b) wird eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt, da Milandt et al. haben gezeigt, dass eine positive intraoperative Bakterienkultur das Risiko einer okkulten Infektion erhöht, die später bei einer erneuten Revision diagnostiziert wird. Wenn es nur eine unerwartete positive Kultur gab (unerwartete Bedeutung, die im DHR nicht als PJI registriert wurde), waren erstmalige Revisionen mit einem erhöhten relativen Risiko von 2,63 für spätere erneute Revisionen speziell für PJI verbunden. Dieser Zusammenhang wurde jedoch nicht bei Patienten mit zwei oder mehr unerwartet positiven Kulturen beobachtet, bei denen die Wahrscheinlichkeit, dass sie Antibiotika erhielten und als PJI behandelt wurden, nach Erhalt der mikrobiologischen Ergebnisse viel höher war. Dies ist höchstwahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass eine positive Kultur als Kontamination interpretiert wurde. Für c) wird eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt, da beim DHR ASA und BMI erst ab 2017 registriert sind und diese daher in den Daten vor 2017 nicht für frühere Werte angepasst werden können.

EBJIS hat einen Begriff namens „PJI-wahrscheinlich“ vorgeschlagen, der eine positive unerwartete positive Kultur umfasst. PJI-wahrscheinlich basiert auf internationalem Konsens; Die Definition stützt sich jedoch auf Analysen, die in Dänemark in der Routinepraxis nicht häufig durchgeführt werden, wie in der Beschreibung des primären Endpunkts angegeben. Da es nicht möglich ist, diese Kriterien in dänischen Registerstudien zu verwenden, haben die Forscher stattdessen beschlossen, Sensitivitätsanalysen auf der Grundlage der Validierung von Infektionen im DHR durch Gundtoft et al. durchzuführen. und die Erkenntnisse von Milandt et al.

Statistische Analyse:

Beschreibende Ergebnisse für kontinuierliche Variablen werden abhängig von der Verteilung der Variablen als Mittelwert (SD)/Median (Bereich) angezeigt. Kategoriale Variablen werden anhand von Häufigkeiten und Prozentsätzen dargestellt. Personen, die in LAF- und TAF-OPs operiert wurden, werden mithilfe von T-Tests/Wilcoxon-Tests bzw. Chi-Quadrat-Tests verglichen. Dies wird durch kumulative Inzidenzdiagramme ergänzt, die das Infektionsrisiko (primäres Ergebnis) für LAF und TAF zeigen, wobei Revisionen aufgrund anderer Ursachen und Tod als konkurrierende Ereignisse betrachtet werden. Die beiden Gruppen werden mithilfe des Gray-Tests verglichen. Um die Anforderungen von Statistics Denmark an Daten zu einzelnen Personen zu erfüllen, wird für die Darstellung eine glatte Kurve anstelle der statistisch korrekten Stufenfunktion verwendet. Es werden Informationen zum Zeitpunkt 90 und 365 Tage nach der Operation präsentiert. Dieser Diagrammtyp wird für alle Endpunkte verwendet.

Für den primären Endpunkt werden zwei Cox-Regressionsanalysen mit der Zeit bis zum PJI als Ergebnis durchgeführt. Ein Modell deckt nur die ersten 90 Tage der Nachbeobachtung ab, das andere deckt alle 365 Tage der Nachbeobachtung ab. Die Zensur erfolgt zum Zeitpunkt der Überarbeitung aufgrund anderer Ursachen als PJI, Tod, Auswanderung und Ende der Nachsorge (365 Tage nach der Operation), je nachdem, was zuerst eintritt.

Die bilaterale THA wird als zwei Beobachtungen in das Modell einbezogen, wobei eine zeitabhängige variable Konditionierung auf den Status der anderen Hüfte einbezogen wird. Zur Berücksichtigung der intrapersonalen Abhängigkeit wird eine robuste Schätzung der Sandwich-Kovarianzmatrix verwendet.

Das Modell umfasst die folgenden potenziellen Störfaktoren:

Ausbildung, Alter, Komorbiditäten, Geschlecht, frühere Hüftoperation, Primärdiagnose, Art des Zements, Art der Fixierung, Jahr der Operation, Einkommen und Dauer der Operation. ASA und BMI werden in der Sensitivitätsanalyse c) angepasst. Bei der Bestimmung der zur Anpassung erforderlichen Variablen wird ein direkter azyklischer Graph verwendet.

Die Linearitätsannahme für kontinuierliche Störfaktoren wird überprüft, indem diese als kubische Splines mit 3 bis 7 Knoten einbezogen werden und das Modell mit dem niedrigsten AIC verwendet wird, wie von Harrell vorgeschlagen.

Die Annahme der proportionalen Gefahren für die Cox-Regressionsmodelle wird mithilfe von Diagrammen für die kumulative Summe der Martingal-Residuen bewertet. Wenn die Annahme für die Exposition (LAF/TAF) verletzt wird, wird die Zeitachse in kleinere Teile aufgeteilt, in denen die Annahme erfüllt ist, und für jeden Teil wird eine separate Cox-Regression durchgeführt. Wenn die Proportional-Hazard-Annahme für Confounder verletzt wird, werden für diese zeitabhängige Kovariaten verwendet.

Ähnliche Cox-Regressionsmodelle werden zur Analyse beider sekundärer Endpunkte sowie zur Sensitivitätsanalyse des primären Endpunkts verwendet.

Die Annahmen proportionaler Gefahren für diese Endpunkte werden wie für das Modell für den primären Endpunkt beschrieben überprüft.

Alle Tests sind zweiseitig und ein p-Wert von <0,05 wird als statistisch signifikant angesehen. Die statistische Analyse wird mit SAS Version 9.4 (SAS Institute Inc.) durchgeführt.

Fehlen

Dank der dänischen Register gibt es weder für die primären und sekundären Endpunkte noch für die Endpunkte der Sensitivitätsanalysen einen Verlust bei der Nachbeobachtung. Die Informationen für die meisten Confounder basieren auf der obligatorischen Registrierung im DHR, daher ist mit einer sehr begrenzten Menge fehlender Daten in den Confoundern zu rechnen (weniger als 5 % mit fehlenden Informationen zu einem/mehreren Confoundern). Da das Fehlen wahrscheinlich nicht mit der Exposition zusammenhängt, wird davon ausgegangen, dass die vollständige Fallanalyse gültig ist.

Wenn festgestellt wird, dass das Fehlen stärker ausgeprägt ist, wird eine Mehrfachimputation verwendet, um einen vollständigen Analysedatensatz zu erstellen. Für die Imputation werden 100 Proben verwendet. Die Mehrfachanrechnung erfolgt mit R (The R Foundation). Es werden Ergebnisse der Analyse des gesamten Analysedatensatzes sowie der vollständigen Fallanalyse vorgestellt.