Påvirker typen af ​​ventilation risikoen for infektioner efter hofteudskiftninger?

Begrundelse og baggrund

Ledprotesinfektion (PJI) er en af ​​de mest frygtede komplikationer efter total hoftearthroplastik (THA), med øget dødelighed og sygelighed, samt en betydelig omkostning for samfundet. Siden 1960'erne har man udover systemisk profylaktisk antibiotika og antibiotikafyldt knoglecement arbejdet på at gøre luften i operationsstuerne (OR) så ren som muligt med filtrering og udskiftning af luften.

Dette har ført til den officielle nuværende PJI-incidens på 0,57-0,80 % i det første år efter operationen ifølge Dansk Hofteproteseregister (DHR) og Svensk Hofteproteseregister (SHAR), selvom den sande forekomst af PJI sandsynligvis er omkring 40 % højere, grundet underregistrering i registrene efter revisionsoperation.

Risikoen for PJI er potentielt påvirket af kontaminering i operationsstuen, patientrelaterede risikofaktorer og protesefaktorer. Protesefaktorerne omfatter implantattype og implantatfikseringsmetode. Cementerede implantater har en lavere samlet revisionsrate, selvom resultaterne ikke er enstemmige, når det kommer til revision på grund af PJI.

Risikoen for kontaminering i operationsstuen påvirkes af luftens renhed. Der er to forskellige typer ventilationssystemer, der bruges til at opnå et rent miljø i en operationsstue. Den første er turbulent luftstrøm (TAF), hvor luften løbende udskiftes med filtreret ultraren luft, der siver ned fra ventilationsskakten. Den anden er laminær luftstrøm (LAF), hvor den ultra-rene luft strømmer i en enkelt retning, med det formål at forhindre, at partikler, der bærer bakterier, der svæver i luften, lander på patienten eller sterilt udstyr.

LAF reducerer bakteriebelastningen signifikant i operationsstuen, målt i CFU'er. Antallet af CFU'er er dog ikke fundet at korrelere med forekomsten af ​​PJI i data fra den virkelige verden, hvor de fleste undersøgelser ikke viser nogen fordel ved LAF sammenlignet med TAF. Kun én større observationsundersøgelse viser, at LAF nedsætter risikoen for infektion i en undergruppe af LAF. Alle andre registerundersøgelser viser ingen forskel mellem LAF og TAF eller en højere risiko for PJI med LAF. Der er ingen randomiserede, kontrollerede forsøg (RCT'er), der sammenligner moderne ventilationssystemer, når det kommer til PJI-forekomsten i THA'er.

Der er ingen randomiserede, kontrollerede forsøg (RCT'er), der sammenligner moderne ventilationssystemer, når det kommer til PJI-forekomsten i THA'er. Men i 1982 blev der udført en RCT af Lidwell et al., der sammenlignede forskellige ultrarene luftstrømssystemer, inklusive LAF, med standard operationsstueventilation på det tidspunkt. I denne undersøgelse var der en signifikant forskel i PJI-incidens med 2,2 % PJI'er i standard OR-gruppen og 1,0 % i den ultrarene gruppe. Imidlertid havde disse standard OR'er meget højere bakteriel kontaminering, med en median på 164 CFU'er/m3 sammenlignet med moderne TAF OR'er, der har en median i området fra 4,5-22 CFU/m3. Den ultrarene gruppe havde en median på 2-10 CFU'er/m3, så den ligner nutidens TAF OR'er, både i bakteriemængde og PJI-rate.

På grund af meromkostninger til opbygning og vedligeholdelse af LAF-systemer blev der i 2011 gennemført en offentlig analyse i Danmark for at sammenligne omkostningseffektiviteten af ​​LAF og TAF. Når man ser på de estimerede årlige omkostninger, som omfattede driftsudgifter, afskrivninger og renter, blev LAF OR'er estimeret til at koste 508.732 DKK om året, mens TAF OR'er blev fremskrevet til at koste 304.530 DKK om året. Som følge heraf var der en årlig omkostningsforskel på 204.202 DKK (27.000 €) pr. enhed, hvor LAF var 67 % dyrere end TAF. En PJI blev anslået til at koste samfundet omkring 204.000 kr. samme år.

Et problem i de tidligere undersøgelser af PJI i LAF og TAF er, at de er epidemiologiske og udelukkende er afhængige af PJI-diagnosen rapporteret til de forskellige registre. Men diagnosticering af en PJI er ikke altid tydelig i en klinisk sammenhæng. Det har vist sig, at DHR mangler både registrering af revisioner og senere bekræftet PJI, og der er også observeret mangel på registrerede PJI-revisioner i det svenske hofteproteseregister (SHAR).

PJI-diagnosen i DHR kan forbedres væsentligt, hvis den kombineres med Dansk Mikrobiologidatabase (MiBa). Ved validering af diagnosen PJI i DHR fandtes sensitiviteten kun at være 67 %. Ved brug af en algoritme med data fra MiBa steg følsomheden til 90 % uden at give flere falske positiver. En forenklet algoritme, der anvender MiBa-data, udviste ingen statistisk signifikant forskel sammenlignet med den mere omfattende algoritme, der blev brugt i valideringsundersøgelsen af ​​Gundtoft et al.. Denne forenklede algoritme, som ikke kræver adgang til lægejournaler, vil blive anvendt i kriterierne for det primære resultat.

Derudover viser tidligere undersøgelser, at én positiv bakteriel prøve ved en klinisk aseptisk revision øger risikoen for en okkult infektion, diagnosticeret senere ved en re-revision. Dette vil også blive undersøgt.

Ved hjælp af disse nye og velvaliderede metoder sigter efterforskerne således efter at estimere risikoen for PJI med LAF versus TAF ventilation bedre end det er blevet gjort i tidligere undersøgelser.

Data kilder

Det Danske CPR-system (Centralt Personregister, CPR) indeholder oplysninger, herunder vital status og udvandringstidspunkt for alle danskere bosat. Alle danske beboere og statsborgere tildeles et unikt og permanent individuelt identifikationsnummer (CPR-nummer) ved fødslen eller ved immigration. Det muliggør en utvetydig kobling mellem forskellige registre og muliggør en individuel opfølgning over tid.

Dansk Landspatientregister (NPR) indsamler data om alle danske beboere, der har kontakt til et offentligt sygehus, herunder dato, udførte undersøgelser eller kirurgiske indgreb og diagnose, klassificeret efter International Classification of Diseases (ICD). Dataene omfatter både ambulante og indlagte kontakter og er knyttet til patientens CPR-nummer .

Dansk Hofteproteseregister (DHR) indsamler data inklusive type ELLER-ventilation fra alle THA'er udført i Danmark, herunder primær THA'er samt revisioner. Det er obligatorisk for alle kirurger, der udfører THA'er, at rapportere til registret, hvilket resulterer i høj fuldstændighed. Dataene er tidligere valideret. I tilfælde af revision rapporterer kirurgen indikationen umiddelbart efter operationen. Revisionerne udført inden for 90 og 365 dage er placeret i DHR, som også indeholder oplysninger fra NPR om revisioner.

Den Danske Mikrobiologidatabase (MiBa) indsamler automatisk alle mikrobiologiske resultater fra alle afdelinger for klinisk mikrobiologi i Danmark siden 2010, som derefter opbevares elektronisk med patientens CPR-nummer som patientidentifikator . Registerets fuldstændighed er tidligere valideret. Dataene vil mere specifikt blive udtrukket fra Healthcare-Associated Infections Database - HAIBA, en del af MiBa. Det Nationale Receptregister (DNPR) indsamler detaljerede oplysninger om indløste recepter i Danmark siden 1995. Den er tidligere valideret og har en høj grad af fuldstændighed og bruges ofte i epidemiologisk forskning.

Indkomststatistikregister - Registeret indeholder indkomstdata på mere end 160 variabler, herunder løn og opsparing for personer med dansk indkomst og er meget brugt i forskning. Hver enkelt er identificeret med et entydigt CPR-nummer.

Dansk Uddannelsesregister - Registeret har en høj dækning på uddannelsesniveau, både blandt personer født i Danmark og indvandrere og er meget udbredt i forskning. Hver enkelt er identificeret med et entydigt CPR-nummer.

Variabler

Efterforskerne vil se på flere variabler og justere for disse, hvor det er nødvendigt. Variablerne opnået fra DHR er body mass index (BMI), alder, køn, operationstidspunkt, diagnose, protesetype og fikseringsmetode, om der anvendes cement og om det indeholder antibiotika, tidligere operationer på samme hofte og ASA score. ASA-score og BMI er kun tilgængelige fra 2017 og frem i DHR.

Fra NPR vil der blive indhentet samtidige diagnoser for at frembringe en Elixhauser komorbiditetsscore, og socioøkonomiske faktorer, såsom indkomst og uddannelse vil blive indhentet fra Dansk Indkomststatistikregister og Uddannelsesregister.

Uddybning af metodedelen:

Der vælges en opfølgningstid på henholdsvis 90 og 365 dage, da 90 dage er den anbefalede overvågningsperiode i USA og traditionelt er grænsen mellem tidlige og sene infektioner, hvorimod det er vigtigt at have en opfølgning på et år at gå glip af op til 20 % af infektionerne. Efter 1 år er 80-90 % af de kirurgisk krævende infektioner, der vil opstå i hofteprotesens levetid, fundet sted. Efter 1 år falder infektionsraten drastisk og er mindre sandsynligt, at det skyldes kontaminering under operationen.

Definitionen af ​​PJI er baseret på undersøgelserne af Gundtoft et al. Hvis, hvor det er konkluderet, at validiteten af ​​PJI-diagnosen er væsentligt forbedret ved brug af disse kriterier, som er valideret specifikt for DHR. Den oprindelige undersøgelse af Gundtoft et al. brugt en omfattende algoritme til at bestemme, om en PJI var til stede. Der var dog ingen statistisk signifikant forskel mellem den omfattende algoritme og en forenklet algoritme, der definerer en PJI som to eller flere positive identiske bakterieprøver.

Efterforskernes definition er i overensstemmelse med international konsensus og adskiller sig ikke meget fra definitionen lavet af European Bone and Joint Infection Society (EBJIS), selvom erytrocytsedimentationshastighed, aspiration af ledvæske, antal hvide blodlegemer i ledvæske og histologisk undersøgelse af intraoperative vævsbiopsier anvendes ikke rutinemæssigt i Danmark. Disse kriterier anvendes således ikke. Sinuskanalkommunikation med hofteleddet eller en åbning til hofteleddet forventes at få kirurgen til at registrere diagnosen "infektion" i DHR ved revision. Data til denne analyse vil blive udtrukket fra DHR og HAIBA. For at revisionsoperationen kan registreres i HAIBA, kræves der mindst tre biopsier ved revisionsoperationen, hvorfor dette er en del af kriterierne.

Aseptisk løsning er et særskilt endepunkt, da det har vist sig, at aseptisk løsning faktisk kan vise sig at være en PJI og derfor er et interessepunkt.

Der laves en følsomhedsanalyse for a) og b), da Milandt et al. har vist, at en positiv intraoperativ bakteriekultur øger risikoen for en okkult infektion, som senere diagnosticeres ved re-revision. Når der kun var én uventet positiv kultur (uventet betydning ikke registreret som PJI i DHR), var førstegangsrevisioner forbundet med en øget relativ risiko på 2,63 for efterfølgende re-revision specifikt for PJI. Denne sammenhæng blev dog ikke observeret for patienter med to eller flere uventede positive kulturer, som var meget mere tilbøjelige til at modtage antibiotika og blive behandlet som PJI, efter at de mikrobiologiske resultater var opnået. Dette er højst sandsynligt, fordi én positiv kultur er blevet fortolket som forurening. Der laves en følsomhedsanalyse for c), da DHR kun har ASA og BMI registreret fra og med 2017 og derfor ikke kan korrigeres for tidligere i data før 2017.

EBJIS har foreslået et udtryk kaldet PJI-sandsynligt, som omfatter 1 positiv uventet positiv kultur. PJI-sandsynligt er baseret på international konsensus; Definitionen er dog baseret på analyser, der ikke er almindeligt udført i rutinemæssig praksis i Danmark, som det fremgår af beskrivelsen af ​​det primære endepunkt. Da det ikke er muligt at anvende disse kriterier i danske registerstudier, har efterforskerne i stedet besluttet at lave sensitivitetsanalyser baseret på validering af infektioner i DHR af Gundtoft et al. og resultaterne af Milandt et al..

Statistisk analyse:

Beskrivende resultater for kontinuerte variable vil blive vist som middelværdi(SD)/median(område) afhængigt af fordelingen af ​​variablerne. Kategoriske variable vil blive præsenteret ved hjælp af frekvenser og procenter. Personer opereret i LAF og TAF OR sammenlignes ved hjælp af henholdsvis t-test/Wilcoxon-test og chi-square test. Dette er suppleret med kumulative incidensplot, der viser risiko for infektion (primært udfald) for LAF og TAF, vedrørende revision på grund af andre årsager og død som konkurrerende begivenheder. De to grupper sammenlignes ved hjælp af Grays test. For at opfylde Danmarks Statistiks krav om data på enkeltpersoner, bruges en glat kurve til at lave plottet frem for den statistisk korrekte trin-funktion. Oplysninger på tidspunktet 90 og 365 dage efter operationen vil blive præsenteret. Denne type plot vil blive brugt til alle endepunkter.

For det primære endepunkt vil der blive udført to Cox-regressionsanalyser med tiden til PJI som resultat. Den ene model dækker kun de første 90 dages opfølgning, den anden dækker alle 365 dages opfølgning. Censurering foretages på revisionstidspunktet på grund af andre årsager end PJI, død, emigration og afslutning af opfølgning (365 dage efter operationen), alt efter hvad der kommer først.

Bilateral THA vil indgå i modellen som to observationer med inklusion af en tidsafhængig variabel konditionering af den anden hoftes status. Et robust sandwich-kovariansmatrix-estimat bruges til at tage højde for den intrapersonlige afhængighed.

Modellen vil omfatte følgende potentielle konfoundere:

Uddannelse, alder, følgesygdomme, køn, tidligere hofteoperation, primærdiagnose, type cement, type fiksering, operationsår, indkomst og operationens varighed. ASA og BMI vil blive justeret for i følsomhedsanalyse c). En direkte acyklisk graf bruges til at bestemme de variabler, der skal justeres for.

Linearitetsantagelsen for kontinuerte konfoundere kontrolleres ved at inkludere disse som kubiske splines med 3 til 7 knob og bruge modellen med laveste AIC, som foreslået af Harrell.

Antagelsen om proportionale farer for Cox-regressionsmodellerne vurderes ved hjælp af plots for den kumulative sum af martingal-rester. Hvis antagelsen overtrædes for eksponeringen (LAF/TAF), vil tidsaksen blive opdelt i mindre dele, hvor antagelsen er opfyldt, og der foretages en separat Cox-regression for hver del. Hvis antagelsen om proportional hazard overtrædes for konfoundere, bruges tidsafhængige kovariater til disse.

Lignende Cox-regressionsmodeller vil blive brugt til at analysere både sekundære endepunkter, såvel som til sensitivitetsanalysen af ​​det primære endepunkt.

Antagelserne om proportionale farer for disse endepunkter kontrolleres som beskrevet for modellen for det primære endepunkt.

Alle tests vil være tosidede, og en p-værdi på <0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant. Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af SAS version 9.4 (SAS Institute Inc.).

Savn

Takket være de danske registre er der intet tab til opfølgning for de primære og sekundære endepunkter og heller ikke for sensitivitetsanalysernes endepunkter. Oplysninger for de fleste af confounderne er baseret på obligatorisk registrering i DHR, hvorfor der forventes en meget begrænset mængde manglende data i confounderne (mindre end 5 % med manglende information om en/flere confoundere). Manglen er sandsynligvis ikke forbundet med eksponeringen, hvorfor den komplette case-analyse forventes at være gyldig.

Hvis manglen viser sig at være mere udtalt, vil multipel imputation blive brugt til at skabe et komplet analysedatasæt. Imputeringen vil bruge 100 prøver. Multiple imputation vil blive foretaget ved hjælp af R (The R Foundation). Resultater fra analyse på det fulde analysedatasæt samt for den komplette caseanalyse vil blive præsenteret.