Heeft het type beademing invloed op het risico op infecties na heupprothesen?

Reden en achtergrond

Prothetische gewrichtsinfectie (PJI) is een van de meest gevreesde complicaties na een totale heupartroplastiek (THA), met verhoogde mortaliteit en morbiditeit, evenals aanzienlijke kosten voor de samenleving. Sinds de jaren zestig wordt er, naast systemische profylactische antibiotica en met antibiotica beladen botcement, getracht de lucht in de operatiekamers (OK) zo schoon mogelijk te maken door middel van filtering en vervanging van de lucht .

Dit heeft geleid tot de officiële huidige PJI-incidentie van 0,57-0,80 % in het eerste jaar na de operatie volgens het Danish Hip Arthroplasty Register (DHR) en het Swedish Hip Arthroplasty Register (SHAR), ook al ligt de werkelijke incidentie van PJI waarschijnlijk ongeveer 40 % hoger, als gevolg van onderregistratie in de volgende registers revisie operatie.

Het risico op PJI wordt mogelijk beïnvloed door besmetting in de OK, patiëntgerelateerde risicofactoren en prothesefactoren. De prothesefactoren omvatten type implantaat en implantaatfixatiemethode. Gecementeerde implantaten hebben een lager algemeen revisiepercentage, hoewel de resultaten niet unaniem zijn als het gaat om revisie vanwege PJI.

Het risico op besmetting in de OK wordt beïnvloed door de reinheid van de lucht. Er zijn twee verschillende soorten ventilatiesystemen die worden gebruikt om een ​​schone omgeving in een OK te bereiken. De eerste is turbulente luchtstroom (TAF), waarbij de lucht continu wordt vervangen door gefilterde ultraschone lucht die uit de ventilatieschacht naar beneden druppelt. De tweede is laminaire luchtstroom (LAF) waarbij de ultraschone lucht in één richting stroomt, met als doel te voorkomen dat deeltjes die bacteriën dragen en in de lucht zweven, op de patiënt of steriele apparatuur terechtkomen.

LAF verlaagt de bacteriële belasting aanzienlijk in de OK, gemeten in CFU's. Het aantal CFU's blijkt echter niet te correleren met de incidentie van PJI in gegevens uit de echte wereld, waar de meeste onderzoeken geen voordeel van LAF ten opzichte van TAF laten zien. Slechts één grote observationele studie toont aan dat LAF het risico op infectie vermindert in een subgroep van LAF. Alle andere registerstudies laten geen verschil zien tussen LAF en TAF of een hoger risico op PJI bij LAF. Er zijn geen gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken (RCT's) waarin moderne ventilatiesystemen worden vergeleken als het gaat om de incidentie van PJI bij THP's.

Er zijn geen gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken (RCT's) waarin moderne ventilatiesystemen worden vergeleken als het gaat om de incidentie van PJI bij THP's. In 1982 werd echter een RCT uitgevoerd door Lidwell et al., waarin verschillende ultraschone luchtstroomsystemen, waaronder LAF, werden vergeleken met de toenmalige standaard operatiekamerventilatie. In deze studie was er een significant verschil in PJI-incidentie met 2,2% PJI's in de standaard OK-groep en 1,0% in de ultraclean-groep. Deze standaard OK's hadden echter een veel hogere bacteriële besmetting, met een mediaan van 164 CFU/m3, in vergelijking met moderne TAF OK's, die een mediaan hebben variërend van 4,5-22 CFU/m3. De ultraschone groep had een mediaan van 2-10 CFU's/m3, dus het lijkt op moderne TAF OK's, zowel wat betreft bacteriële belasting als PJI-snelheid.

Vanwege extra kosten bij het bouwen en onderhouden van LAF-systemen is in 2011 in Denemarken een openbare analyse uitgevoerd om de kosteneffectiviteit van LAF en TAF te vergelijken. Bij het overwegen van de geschatte jaarlijkse kosten, waaronder operationele kosten, afschrijvingen en rente, werden LAF OR's geschat op 508.732 DKK per jaar, terwijl TAF OR's naar verwachting 304.530 DKK per jaar zouden kosten. Als gevolg hiervan was er een jaarlijks kostenverschil van 204.202 DKK (€ 27.000) per eenheid, waarbij LAF 67 % duurder was dan TAF. Een PJI kostte de samenleving in hetzelfde jaar naar schatting ongeveer 204.000 DKK.

Een probleem in de eerdere onderzoeken naar PJI bij LAF en TAF is dat ze epidemiologisch zijn en uitsluitend berusten op de PJI-diagnose die aan de verschillende registers wordt gerapporteerd. Het diagnosticeren van een PJI is echter niet altijd evident in een klinische setting. Er is aangetoond dat de DHR zowel registratie van revisies als later bevestigde PJI mist, en er is ook een gebrek aan geregistreerde PJI-revisies waargenomen in het Zweedse heupartroplastiekregister (SHAR) .

De PJI-diagnose in de DHR kan sterk worden verbeterd, indien gecombineerd met de Deense Microbiologie Database (MiBa). Bij het valideren van de diagnose PJI bij DHR bleek de sensitiviteit slechts 67% te zijn. Bij gebruik van een algoritme met gegevens van MiBa, nam de gevoeligheid toe tot 90%, zonder meer valse positieven op te leveren. Een vereenvoudigd algoritme dat gebruikmaakt van MiBa-gegevens vertoonde geen statistisch significant verschil in vergelijking met het uitgebreidere algoritme dat werd gebruikt in de validatiestudie door Gundtoft et al.. Dit vereenvoudigde algoritme, dat geen toegang tot medische dossiers vereist, zal worden toegepast in de criteria voor de primaire uitkomst.

Bovendien tonen eerdere onderzoeken aan dat één positief bacteriemonster bij een klinisch aseptische revisie het risico op een occulte infectie verhoogt, die later bij een nieuwe revisie wordt gediagnosticeerd. Ook dit zal onderzocht worden.

Met behulp van deze nieuwe en goed gevalideerde methoden trachten de onderzoekers dus het risico van PJI met LAF versus TAF-beademing beter in te schatten dan in eerdere studies is gedaan.

Data bronnen

Het Deense Burgerlijke Registratiesysteem (Centraal Persoonsregister, CPR) bevat informatie over alle Deense ingezetenen, waaronder de vitale status en het tijdstip van emigratie. Alle Deense ingezetenen en burgers krijgen bij de geboorte of bij immigratie een uniek en permanent individueel identificatienummer (CPR-nummer). Het maakt een eenduidige koppeling mogelijk tussen verschillende registers en maakt een individuele opvolging in de tijd mogelijk.

Het Deense nationale patiëntenregister (NPR) verzamelt gegevens van alle Deense ingezetenen die contact hebben met een openbaar ziekenhuis, inclusief datum, uitgevoerde onderzoeken of chirurgische ingrepen en diagnose, geclassificeerd volgens de internationale classificatie van ziekten (ICD). De gegevens omvatten zowel poliklinische als intramurale contacten en zijn gekoppeld aan het reanimatienummer van de patiënt.

Het Danish Hip Arthroplasty Register (DHR) verzamelt gegevens, waaronder het type OK-beademing, van alle THA's die in Denemarken zijn uitgevoerd, inclusief primaire THA's en revisies. Het is voor alle chirurgen die een THP uitvoeren verplicht zich te melden aan het register, wat resulteert in een hoge volledigheid. De gegevens zijn vooraf gevalideerd. Bij een revisie meldt de chirurg de indicatie direct na de operatie. De binnen 90 en 365 dagen uitgevoerde revisies staan ​​in de DHR, die ook informatie bevat uit de NPR over revisies.

De Deense Microbiologie Database (MiBa) verzamelt automatisch alle microbiologische resultaten van alle afdelingen klinische microbiologie in Denemarken sinds 2010, die vervolgens elektronisch worden opgeslagen met behulp van het CPR-nummer van de patiënt als patiëntidentificatie. De volledigheid van het register is vooraf gevalideerd. De gegevens zullen meer specifiek worden geëxtraheerd uit de Healthcare-Associated Infections Database - HAIBA, een onderdeel van MiBa. Het Deense nationale receptenregister (DNPR) verzamelt sinds 1995 gedetailleerde informatie over ingewisselde recepten in Denemarken. Het is eerder gevalideerd en heeft een hoge mate van volledigheid en wordt veelvuldig gebruikt in epidemiologisch onderzoek.

Inkomensstatistiekenregister - Het register bevat inkomensgegevens over meer dan 160 variabelen, waaronder salarissen en spaargelden van mensen met een Deens inkomen en wordt veel gebruikt in onderzoek. Elk individu wordt geïdentificeerd met een eenduidig ​​reanimatienummer.

Deens onderwijsregister - Het register heeft een hoge dekking op opleidingsniveau, zowel onder mensen die in Denemarken zijn geboren als onder immigranten, en wordt veel gebruikt in onderzoek. Elk individu wordt geïdentificeerd met een eenduidig ​​reanimatienummer.

Variabelen

De onderzoekers zullen verschillende variabelen bekijken en waar nodig aanpassen. De variabelen verkregen uit DHR zijn body mass index (BMI), leeftijd, geslacht, tijdstip van operatie, diagnose, type prothese en fixatiemethode, of cement is gebruikt en of het antibiotica bevat, eerdere operaties aan dezelfde heup en ASA-score. ASA-score en BMI zijn pas vanaf 2017 beschikbaar in DHR.

Van NPR zullen gelijktijdige diagnoses worden verkregen om een ​​Elixhauser-comorbiditeitsscore te produceren, en sociaaleconomische factoren, zoals inkomen en opleiding, zullen worden verkregen van het Deense register voor inkomensstatistieken en het onderwijsregister.

Uitwerking van het methodendeel:

Er wordt gekozen voor een follow-up van respectievelijk 90 en 365 dagen, aangezien 90 dagen de aanbevolen surveillanceperiode is in de Verenigde Staten en traditioneel de grens is tussen vroege en late infecties, terwijl het belangrijk is om een ​​follow-up van een jaar niet te hebben. tot 20% van de besmettingen te missen. Na 1 jaar is 80-90% van de chirurgisch noodzakelijke infecties die tijdens de levensduur van de heupprothese zullen optreden, opgetreden. Na 1 jaar neemt het infectiepercentage drastisch af en is het minder waarschijnlijk dat het te wijten is aan besmetting tijdens de operatie.

De definitie van PJI is gebaseerd op de studies van Gundtoft et al. Als, waar is geconcludeerd, dat de validiteit van de PJI-diagnose sterk wordt verbeterd bij het gebruik van deze criteria, die specifiek voor DHR zijn gevalideerd. De oorspronkelijke studie van Gundtoft et al. gebruikte een uitgebreid algoritme om te bepalen of er een PJI aanwezig was. Er was echter geen statistisch significant verschil tussen het uitgebreide algoritme en een vereenvoudigd algoritme, dat een PJI definieert als twee of meer positief identieke bacteriemonsters.

De definitie van de onderzoeker is in overeenstemming met de internationale consensus en wijkt niet veel af van de definitie van de European Bone and Joint Infection Society (EBJIS), hoewel erytrocytbezinkingssnelheid, aspiratie van gewrichtsvloeistof, aantal witte bloedcellen in gewrichtsvloeistof en histologisch onderzoek van intraoperatieve weefselbiopten worden in Denemarken niet routinematig gebruikt. Deze criteria worden dus niet gebruikt. Communicatie van het sinuskanaal met het heupgewricht of een opening naar het heupgewricht zal er naar verwachting toe leiden dat de chirurg bij revisie de diagnose "infectie" registreert in DHR. Gegevens voor deze analyse zullen worden geëxtraheerd uit DHR en HAIBA. Om de revisieoperatie in HAIBA te registreren, zijn er ten minste drie biopsieën bij de revisieoperatie vereist, vandaar dat dit een onderdeel van de criteria is.

Aseptisch losmaken is een apart eindpunt, aangezien is aangetoond dat aseptisch losmaken in feite een PJI kan blijken te zijn en dus een aandachtspunt is.

Er wordt een gevoeligheidsanalyse gemaakt voor a) en b), aangezien Milandt et al. hebben aangetoond dat het hebben van één positieve intraoperatieve bacteriekweek het risico op een occulte infectie verhoogt, die later wordt gediagnosticeerd bij herrevisie. Wanneer er slechts één onverwachte positieve kweek was (onverwachte betekenis niet geregistreerd als PJI in DHR), werden eerste revisies geassocieerd met een verhoogd relatief risico van 2,63 voor latere revisie specifiek voor PJI. Deze associatie werd echter niet waargenomen voor de patiënten met twee of meer onverwacht positieve kweken, die veel meer kans hadden om antibiotica te krijgen en behandeld te worden als PJI, nadat de microbiologische resultaten waren verkregen. Dit is zeer waarschijnlijk, omdat één positieve kweek als besmetting is geïnterpreteerd. Voor c) wordt een gevoeligheidsanalyse gemaakt, aangezien DHR pas vanaf 2017 ASA en BMI heeft geregistreerd en dit dus niet kan worden gecorrigeerd voor eerder in de gegevens van vóór 2017.

EBJIS heeft een term voorgesteld met de naam PJI-waarschijnlijk, die 1 positieve onverwachte positieve cultuur omvat. PJI is waarschijnlijk gebaseerd op internationale consensus; de definitie is echter gebaseerd op analyses die niet gebruikelijk zijn in de dagelijkse praktijk in Denemarken, zoals vermeld in de beschrijving van het primaire eindpunt. Aangezien het niet mogelijk is om deze criteria te gebruiken in Deense registerstudies, hebben de onderzoekers besloten om in plaats daarvan gevoeligheidsanalyses uit te voeren op basis van de validatie van infecties in de DHR door Gundtoft et al. en de bevindingen van Milandt et al..

Statistische analyse:

Beschrijvende resultaten voor continue variabelen worden weergegeven als gemiddelde (SD)/mediaan (bereik), afhankelijk van de verdeling van de variabelen. Categorische variabelen worden gepresenteerd met behulp van frequenties en percentages. Personen die worden geopereerd in LAF- en TAF-OK's worden vergeleken met respectievelijk t-testen/Wilcoxon-testen en chikwadraattesten. Dit wordt aangevuld met cumulatieve incidentieplots die het risico op infectie (primaire uitkomst) voor LAF en TAF laten zien, met betrekking tot revisie vanwege andere oorzaken en overlijden als concurrerende gebeurtenissen. De twee groepen worden vergeleken met behulp van de Grays-test. Om te voldoen aan de vereisten van Statistics Denmark over gegevens over individuele personen, wordt een vloeiende curve gebruikt om de plot te maken in plaats van de statistisch correcte stapfunctie. Informatie op tijdstip 90 en 365 dagen na de operatie zal worden gepresenteerd. Dit type plot wordt voor alle eindpunten gebruikt.

Voor het primaire eindpunt worden twee Cox-regressieanalyses uitgevoerd met de tijd tot PJI als uitkomst. Het ene model dekt alleen de eerste 90 dagen van de follow-up, het andere dekt alle 365 dagen van de follow-up. Censurering vindt plaats op het moment van herziening vanwege andere oorzaken dan PJI, overlijden, emigratie en einde van de follow-up (365 dagen na de operatie), afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

Bilaterale THA zal in het model worden opgenomen als twee observaties met opname van een tijdsafhankelijke variabele die de status van de andere heup conditioneert. Een robuuste sandwich-covariantiematrixschatting wordt gebruikt om rekening te houden met de intrapersoonlijke afhankelijkheid.

Het model zal de volgende mogelijke confounders bevatten:

Opleiding, leeftijd, comorbiditeit, geslacht, eerdere heupoperatie, primaire diagnose, type cement, type fixatie, operatiejaar, inkomen en operatieduur. ASA en BMI worden gecorrigeerd in gevoeligheidsanalyse c). Een directe acyclische grafiek wordt gebruikt bij het bepalen van de variabelen die nodig zijn om voor te corrigeren.

De lineariteitsaanname voor continue confounders wordt gecontroleerd door deze op te nemen als kubieke splines met 3 tot 7 knopen en door het model met de laagste AIC te gebruiken, zoals gesuggereerd door Harrell .

De aanname van proportionele risico's voor de Cox-regressiemodellen wordt beoordeeld met behulp van plots voor de cumulatieve som van martingaalresiduen. Als de aanname wordt geschonden voor de blootstelling (LAF/TAF), wordt de tijdas gesplitst in kleinere delen waarin aan de aanname wordt voldaan, en wordt voor elk deel een afzonderlijke Cox-regressie gemaakt. Als de aanname van proportioneel gevaar wordt geschonden voor confounders, worden hiervoor tijdsafhankelijke covariabelen gebruikt.

Vergelijkbare Cox-regressiemodellen zullen worden gebruikt om zowel secundaire eindpunten als de gevoeligheidsanalyse van het primaire eindpunt te analyseren.

De aannames van proportionele risico's voor deze eindpunten worden gecontroleerd zoals beschreven voor het model voor het primaire eindpunt.

Alle tests zijn tweezijdig en een p-waarde van <0,05 wordt als statistisch significant beschouwd. Statistische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van SAS versie 9.4 (SAS Institute Inc.).

Gemis

Dankzij de Deense registers is er geen verlies aan follow-up voor de primaire en secundaire eindpunten, noch voor de eindpunten van de gevoeligheidsanalyses. Informatie voor de meeste confounders is gebaseerd op verplichte registratie in DHR, dus wordt een zeer beperkte hoeveelheid ontbrekende gegevens in de confounders verwacht (minder dan 5% met ontbrekende informatie over één/meerdere confounders). Het ontbreken is waarschijnlijk niet gerelateerd aan de blootstelling, dus wordt verwacht dat de volledige casusanalyse geldig is .

Als blijkt dat de ontbrekende gegevens meer uitgesproken zijn, wordt er gebruik gemaakt van meervoudige imputatie om een ​​volledige analysegegevensset te creëren. De imputatie zal 100 steekproeven gebruiken. Meervoudige toerekening vindt plaats met behulp van R (The R Foundation). De resultaten van de analyse van de volledige analysegegevensset en van de volledige casusanalyse zullen worden gepresenteerd.