Il tipo di ventilazione influisce sul rischio di infezioni dopo la sostituzione dell'anca?

Motivazione e background

L'infezione articolare protesica (PJI) è una delle complicanze più temute dopo l'artroplastica totale dell'anca (THA), con aumento della mortalità e morbilità, nonché un costo significativo per la società. Dagli anni '60, oltre agli antibiotici profilattici sistemici e al cemento osseo carico di antibiotici, sono stati compiuti sforzi per rendere l'aria nelle sale operatorie (OR) il più pulita possibile con il filtraggio e il ricambio dell'aria.

Ciò ha portato all'attuale incidenza ufficiale di PJI di 0,57-0,80 % nel primo anno dopo l'intervento secondo il Danish Hip Arthroplasty Register (DHR) e lo Swedish Hip Arthroplasty Register (SHAR), anche se la reale incidenza di PJI è probabilmente superiore di circa il 40%, a causa della sottoregistrazione nei registri a seguito chirurgia di revisione.

Il rischio di PJI è potenzialmente influenzato dalla contaminazione in sala operatoria, dai fattori di rischio correlati al paziente e dai fattori protesici. I fattori protesici includono il tipo di impianto e il metodo di fissaggio dell'impianto. Gli impianti cementati hanno un tasso di revisione complessivo inferiore, sebbene i risultati non siano unanimi quando si tratta di revisione dovuta a PJI.

Il rischio di contaminazione in sala operatoria è influenzato dalla pulizia dell'aria. Esistono due diversi tipi di sistemi di ventilazione utilizzati per ottenere un ambiente pulito in una sala operatoria. Il primo è il flusso d'aria turbolento (TAF), in cui l'aria viene continuamente sostituita con aria ultrapulita filtrata che scende dal condotto di ventilazione. Il secondo è il flusso d'aria laminare (LAF) in cui l'aria ultra pulita scorre in un'unica direzione, con l'obiettivo di impedire alle particelle che trasportano i batteri, che fluttuano nell'aria, di atterrare sul paziente o sull'attrezzatura sterile.

LAF riduce significativamente la carica batterica in sala operatoria, misurata in CFU. Tuttavia, il numero di CFU non è stato trovato correlato con l'incidenza di PJI nei dati del mondo reale, dove la maggior parte degli studi non mostra alcun vantaggio di LAF rispetto a TAF. Solo un importante studio osservazionale mostra che la LAF riduce il rischio di infezione in un sottogruppo di LAF. Tutti gli altri studi di registro non mostrano alcuna differenza tra LAF e TAF o un rischio più elevato di PJI con LAF. Non ci sono studi randomizzati e controllati (RCT) che confrontino i moderni sistemi di ventilazione quando si tratta dell'incidenza di PJI nelle PTA.

Non ci sono studi randomizzati e controllati (RCT) che confrontino i moderni sistemi di ventilazione quando si tratta dell'incidenza di PJI nelle PTA. Tuttavia, nel 1982, un RCT è stato condotto da Lidwell et al., confrontando diversi sistemi di flusso d'aria ultrapuliti, incluso il LAF, con la ventilazione standard della sala operatoria dell'epoca. In questo studio, c'era una differenza significativa nell'incidenza di PJI con il 2,2% di PJI nel gruppo OR standard e l'1,0% nel gruppo ultraclean. Tuttavia, queste sale operatorie standard presentavano una contaminazione batterica molto più elevata, con una mediana di 164 CFU/m3, rispetto alle moderne sale operatorie TAF, che hanno una mediana compresa tra 4,5 e 22 CFU/m3. Il gruppo ultraclean aveva una mediana di 2-10 CFU/m3, quindi assomiglia ai moderni OR TAF, sia per la carica batterica che per il tasso di PJI.

A causa dei costi aggiuntivi per la costruzione e la manutenzione dei sistemi LAF, nel 2011 è stata condotta in Danimarca un'analisi pubblica per confrontare l'efficacia in termini di costi di LAF e TAF. Considerando i costi annuali stimati, che includevano le spese operative, l'ammortamento e gli interessi, si stimava che le RUP LAF costassero 508.732 DKK all'anno, mentre si prevedeva che le RUP TAF costassero 304.530 DKK all'anno. Di conseguenza, c'era una differenza di costo annuale di 204.202 DKK (€ 27.000) per unità, con il LAF più costoso del 67% rispetto al TAF. Si stima che un PJI sia costato alla società circa 204.000 DKK nello stesso anno.

Un problema negli studi precedenti su PJI in LAF e TAF è che sono epidemiologici e si basano esclusivamente sulla diagnosi di PJI segnalata ai diversi registri. Tuttavia, la diagnosi di PJI non è sempre evidente in ambito clinico. È stato dimostrato che il DHR manca sia della registrazione delle revisioni che del PJI successivamente confermato, e una mancanza di revisioni PJI registrate è stata osservata anche nel registro svedese per l'artroplastica dell'anca (SHAR).

La diagnosi di PJI nel DHR può essere notevolmente migliorata, se combinata con il Danish Microbiology Database (MiBa). Durante la convalida della diagnosi PJI in DHR, la sensibilità è risultata essere solo del 67%. Quando si utilizza un algoritmo che include dati da MiBa, la sensibilità è aumentata al 90%, senza fornire più falsi positivi. Un algoritmo semplificato che utilizza i dati MiBa non ha mostrato differenze statisticamente significative rispetto all'algoritmo più ampio impiegato nello studio di validazione di Gundtoft et al.. Questo algoritmo semplificato, che non richiede l'accesso alle cartelle cliniche, verrà applicato nei criteri per l'esito primario.

Inoltre, studi precedenti mostrano che un campione batterico positivo a una revisione clinicamente asettica aumenta il rischio di un'infezione occulta, diagnosticata successivamente a una nuova revisione. Anche questo verrà indagato.

Pertanto, utilizzando questi metodi nuovi e ben validati, i ricercatori mirano a stimare il rischio di PJI con ventilazione LAF rispetto a TAF meglio di quanto sia stato fatto negli studi precedenti.

Origine dei dati

Il sistema di registrazione civile danese (Centrale Person Register, CPR) contiene informazioni tra cui lo stato vitale e l'ora dell'emigrazione su tutti i residenti danesi. A tutti i residenti e cittadini danesi viene assegnato un numero di identificazione individuale unico e permanente (numero CPR) alla nascita o all'immigrazione. Consente un collegamento univoco tra diversi registri e consente un follow-up individuale nel tempo .

Il registro nazionale dei pazienti danesi (NPR) raccoglie i dati di tutti i residenti danesi che entrano in contatto con un ospedale pubblico, inclusa la data, gli esami eseguiti o le procedure chirurgiche e la diagnosi, classificati dalla classificazione internazionale delle malattie (ICD). I dati includono sia i contatti ambulatoriali che i pazienti ricoverati e sono collegati al numero CPR del paziente .

Il Danish Hip Arthroplasty Register (DHR) raccoglie dati, incluso il tipo di ventilazione della sala operatoria, da tutte le PTA eseguite in Danimarca, comprese le PTA primarie e le revisioni . È obbligatorio per tutti i chirurghi che eseguono PTA riferire al registro, il che si traduce in un'elevata completezza. I dati sono stati preventivamente convalidati. In caso di revisione, il chirurgo segnala l'indicazione subito dopo l'intervento. Le revisioni eseguite entro 90 e 365 giorni si trovano nel DHR, che contiene anche informazioni dal NPR sulle revisioni.

Il Danish Microbiology Database (MiBa) raccoglie automaticamente tutti i risultati microbiologici da tutti i dipartimenti di microbiologia clinica in Danimarca dal 2010, che vengono poi archiviati elettronicamente utilizzando il numero CPR del paziente come identificatore del paziente. La completezza del registro è preventivamente convalidata. I dati saranno più specificamente estratti dal Database delle infezioni associate all'assistenza sanitaria - HAIBA, parte del MiBa. Il registro nazionale danese delle prescrizioni (DNPR) raccoglie informazioni dettagliate sulle prescrizioni riscattate in Danimarca dal 1995. È precedentemente validato e ha un alto grado di completezza ed è frequentemente utilizzato nella ricerca epidemiologica.

Registro delle statistiche sul reddito - Il registro contiene dati sul reddito relativi a oltre 160 variabili, inclusi salari e risparmi di persone con un reddito danese ed è ampiamente utilizzato nella ricerca. Ogni individuo è identificato con un numero CPR univoco.

Registro dell'istruzione danese - Il registro ha un'elevata copertura a livello di istruzione, sia tra le persone nate in Danimarca che tra gli immigrati ed è ampiamente utilizzato nella ricerca. Ogni individuo è identificato con un numero CPR univoco.

Variabili

Gli investigatori esamineranno diverse variabili e si adatteranno a queste dove necessario. Le variabili ottenute dal DHR sono l'indice di massa corporea (BMI), l'età, il sesso, il tempo dell'intervento, la diagnosi, il tipo di protesi e il metodo di fissazione, se viene utilizzato cemento e se contiene antibiotici, precedenti operazioni sulla stessa anca e punteggio ASA. Il punteggio ASA e il BMI sono disponibili solo dal 2017 in poi in DHR.

Da NPR, saranno ottenute diagnosi concomitanti per produrre un punteggio di comorbilità Elixhauser e fattori socioeconomici, come il reddito e l'istruzione, saranno ottenuti dal registro danese delle statistiche sul reddito e dal registro dell'istruzione.

Elaborazione della parte metodi:

Viene scelto un tempo di follow-up rispettivamente di 90 e 365 giorni, poiché 90 giorni è il periodo di sorveglianza raccomandato negli Stati Uniti ed è tradizionalmente il limite tra infezioni precoci e tardive, mentre è importante avere un follow-up di un anno non perdere fino al 20% dei contagi. A 1 anno, si è verificato l'80-90% delle infezioni che richiedono un intervento chirurgico che si verificheranno durante la vita della protesi dell'anca. Dopo 1 anno, il tasso di infezione diminuisce drasticamente ed è meno probabile che sia dovuto alla contaminazione durante l'intervento chirurgico.

La definizione di PJI si basa sugli studi di Gundtoft et al. Se, dove è stato concluso, che la validità della diagnosi PJI è notevolmente migliorata quando si utilizzano questi criteri, che sono convalidati specificamente per DHR. Lo studio originale di Gundtoft et al. ha utilizzato un ampio algoritmo per determinare se fosse presente un PJI. Tuttavia, non vi era alcuna differenza statisticamente significativa tra l'algoritmo esteso e un algoritmo semplificato, che definisce un PJI come due o più campioni batterici identici positivi.

La definizione del ricercatore è in linea con il consenso internazionale e non differisce molto dalla definizione fatta dalla European Bone and Joint Infection Society (EBJIS), sebbene la velocità di eritrosedimentazione, l'aspirazione del liquido articolare, la conta dei globuli bianchi nel liquido articolare e l'esame istologico delle biopsie tissutali intraoperatorie non sono utilizzate di routine in Danimarca. Pertanto, questi criteri non vengono utilizzati. Ci si aspetta che la comunicazione del tratto sinusale con l'articolazione dell'anca o un'apertura all'articolazione dell'anca induca il chirurgo a registrare la diagnosi di "infezione" in DHR al momento della revisione. I dati per questa analisi saranno estratti da DHR e HAIBA. Affinché l'intervento di revisione sia registrato in HAIBA, sono necessarie almeno tre biopsie presso l'intervento di revisione, quindi questo fa parte dei criteri.

L'allentamento asettico è un endpoint separato, poiché è stato dimostrato che l'allentamento asettico potrebbe effettivamente rivelarsi un PJI ed è quindi un punto di interesse.

Viene effettuata un'analisi di sensitività per a) eb), poiché Milandt et al. hanno dimostrato che avere una coltura batterica intraoperatoria positiva aumenta il rischio di un'infezione occulta, che viene successivamente diagnosticata dopo una nuova revisione. Quando c'era solo una coltura positiva inaspettata (significato imprevisto non registrato come PJI in DHR), le revisioni per la prima volta erano associate a un aumento del rischio relativo di 2,63 per la successiva nuova revisione specifica per PJI. Tuttavia, questa associazione non è stata osservata per i pazienti con due o più colture positive inaspettate, che avevano molte più probabilità di ricevere antibiotici e di essere trattati come PJI, dopo che erano stati ottenuti i risultati microbiologici. Questo è molto probabile, perché una coltura positiva è stata interpretata come contaminazione. Viene effettuata un'analisi di sensibilità per c), poiché DHR ha solo ASA e BMI registrati a partire dal 2017 e quindi questo non può essere aggiustato per i dati precedenti al 2017.

EBJIS ha proposto un termine chiamato PJI-probabile che include 1 coltura positiva positiva inaspettata. Probabilmente il PJI si basa sul consenso internazionale; tuttavia, la definizione si basa su analisi che non vengono comunemente eseguite nella pratica di routine in Danimarca, come indicato nella descrizione dell'endpoint primario. Poiché non è possibile utilizzare questi criteri negli studi sui registri danesi, i ricercatori hanno invece deciso di eseguire analisi di sensibilità basate sulla convalida delle infezioni nel DHR da parte di Gundtoft et al. e le scoperte di Milandt et al..

Analisi statistica:

I risultati descrittivi per le variabili continue verranno mostrati come media(DS)/mediana(intervallo) a seconda della distribuzione delle variabili. Le variabili categoriche saranno presentate utilizzando frequenze e percentuali. Le persone operate in sale operatorie LAF e TAF vengono confrontate utilizzando rispettivamente t-test/Wilcoxon-test e test chi-quadrato. Questo è integrato con grafici di incidenza cumulativa che mostrano il rischio di infezione (esito primario) per LAF e TAF, per quanto riguarda la revisione dovuta ad altre cause e la morte come eventi concorrenti. I due gruppi vengono confrontati utilizzando il test di Grays. Per soddisfare i requisiti di Statistics Denmark sui dati sulle singole persone, viene utilizzata una curva uniforme per rendere il grafico piuttosto che la funzione di gradino statisticamente corretta. Verranno presentate informazioni al tempo 90 e 365 giorni dopo l'operazione. Questo tipo di grafico verrà utilizzato per tutti gli endpoint.

Per l'endpoint primario, verranno eseguite due analisi di regressione di Cox con il tempo al PJI come risultato. Un modello coprirà solo i primi 90 giorni di follow-up, l'altro coprirà tutti i 365 giorni di follow-up. La censura viene effettuata al momento della revisione per cause diverse da PJI, morte, emigrazione e fine del follow-up (365 giorni dopo l'operazione), a seconda di quale evento si verifichi per primo.

La PTA bilaterale sarà inclusa nel modello come due osservazioni con l'inclusione di un condizionamento variabile dipendente dal tempo sullo stato dell'altra anca. Una solida stima della matrice di covarianza sandwich viene utilizzata per tenere conto della dipendenza intrapersonale.

Il modello includerà i seguenti potenziali fattori confondenti:

Istruzione, età, comorbilità, sesso, precedente intervento chirurgico all'anca, diagnosi primaria, tipo di cemento, tipo di fissazione, anno dell'intervento, reddito e durata dell'intervento. ASA e BMI saranno aggiustati per l'analisi di sensibilità c). Un grafico aciclico diretto viene utilizzato per determinare le variabili necessarie per l'adeguamento.

L'ipotesi di linearità per i confondenti continui viene verificata includendoli come spline cubiche da 3 a 7 nodi e utilizzando il modello con l'AIC più basso, come suggerito da Harrell.

L'ipotesi dei rischi proporzionali per i modelli di regressione di Cox viene valutata utilizzando grafici per la somma cumulativa dei residui di martingala. Se il presupposto viene violato per l'esposizione (LAF/TAF), l'asse del tempo verrà suddiviso in parti più piccole in cui il presupposto è soddisfatto e per ciascuna parte viene eseguita una regressione di Cox separata. Se l'ipotesi di rischio proporzionale viene violata per i fattori confondenti, per questi vengono utilizzate le covariate dipendenti dal tempo.

Simili modelli di regressione di Cox verranno utilizzati per analizzare entrambi gli endpoint secondari, nonché per l'analisi di sensibilità dell'endpoint primario.

Le ipotesi di rischi proporzionali per questi endpoint sono verificate come descritto per il modello per l'endpoint primario.

Tutti i test saranno bilaterali e un valore p <0,05 sarà considerato statisticamente significativo. L'analisi statistica sarà condotta utilizzando SAS versione 9.4 (SAS Institute Inc.).

Mancanza

Grazie ai registri danesi, non vi è alcuna perdita al follow-up per gli endpoint primari e secondari, né per gli endpoint delle analisi di sensibilità. Le informazioni per la maggior parte dei fattori confondenti si basano sulla registrazione obbligatoria nel DHR, pertanto è prevista una quantità molto limitata di dati mancanti nei fattori confondenti (meno del 5% con informazioni mancanti su uno/più fattori confondenti). È improbabile che la mancanza sia associata all'esposizione, pertanto si prevede che l'analisi completa del caso sia valida .

Se la mancanza risulta essere più pronunciata, verrà utilizzata l'attribuzione multipla per creare un set di dati di analisi completo. L'imputazione utilizzerà 100 campioni. L'imputazione multipla verrà effettuata utilizzando R (The R Foundation). Verranno presentati i risultati dell'analisi sull'intero set di dati dell'analisi e sull'analisi completa del caso.