Påvirker typen ventilasjon risikoen for infeksjoner etter hofteutskiftninger?

Begrunnelse og bakgrunn

Prostetisk leddinfeksjon (PJI) er en av de mest fryktede komplikasjonene etter total hofteprotese (THA), med økt dødelighet og sykelighet, samt en betydelig kostnad for samfunnet. Siden 1960-tallet har det i tillegg til systemisk profylaktisk antibiotika og antibiotikabelastet beinsement vært arbeidet for å gjøre luften i operasjonsstuene (OR) så ren som mulig med filtrering og utskifting av luften.

Dette har ført til den offisielle gjeldende PJI-forekomsten på 0,57-0,80 % det første året etter operasjonen i henhold til det danske hofteproteseregisteret (DHR) og det svenske hofteprotesregisteret (SHAR), selv om den sanne forekomsten av PJI sannsynligvis er ca. 40 % høyere, på grunn av underregistrering i registrene etter revisjonskirurgi.

Risikoen for PJI påvirkes potensielt av kontaminering i operasjonsstuen, pasientrelaterte risikofaktorer og protesefaktorer. Protesefaktorene inkluderer type implantat og implantatfikseringsmetode. Sementerte implantater har en lavere total revisjonsrate, selv om resultatene ikke er enstemmige når det gjelder revisjon på grunn av PJI.

Risikoen for forurensning i operasjonsstuen påvirkes av luftens renhet. Det er to forskjellige typer ventilasjonssystemer som brukes for å oppnå et rent miljø i en operasjonsstue. Den første er turbulent luftstrøm (TAF), hvor luften kontinuerlig erstattes med filtrert ultraren luft som sildrer ned fra ventilasjonssjakten. Den andre er laminær luftstrøm (LAF) der den ultrarene luften strømmer i en enkelt retning, med mål om å forhindre at partikler som bærer bakterier, som flyter i luften, lander på pasienten eller sterilt utstyr.

LAF reduserer bakteriebelastningen betydelig i operasjonsstuen, målt i CFUer. Antallet CFUer har imidlertid ikke blitt funnet å korrelere med forekomsten av PJI i data fra den virkelige verden, der de fleste studier viser ingen fordel med LAF sammenlignet med TAF. Bare én større observasjonsstudie viser at LAF reduserer risikoen for infeksjon i en undergruppe av LAF. Alle andre registerstudier viser ingen forskjell mellom LAF og TAF eller høyere risiko for PJI med LAF. Det er ingen randomiserte, kontrollerte studier (RCT) som sammenligner moderne ventilasjonssystemer når det gjelder PJI-forekomsten i THA.

Det er ingen randomiserte, kontrollerte studier (RCT) som sammenligner moderne ventilasjonssystemer når det gjelder PJI-forekomsten i THA. I 1982 ble imidlertid en RCT utført av Lidwell et al., som sammenlignet forskjellige ultrarene luftstrømsystemer, inkludert LAF, med standard operasjonsromsventilasjon på den tiden. I denne studien var det en signifikant forskjell i PJI-forekomst med 2,2 % PJI i standard OR-gruppen og 1,0 % i den ultrarene gruppen. Imidlertid hadde disse standard OR-ene mye høyere bakteriell forurensning, med en median på 164 CFUs/m3, sammenlignet med dagens TAF-OR, som har en median som varierer fra 4,5-22 CFU/m3. Den ultrarene gruppen hadde en median på 2-10 CFUer/m3, og ligner derfor dagens TAF OR, både i bakteriemengde og PJI-rate.

På grunn av ekstra kostnader ved bygging og vedlikehold av LAF-systemer, ble det i 2011 utført en offentlig analyse i Danmark for å sammenligne kostnadseffektiviteten til LAF og TAF. Når man vurderer de estimerte årlige kostnadene, som inkluderte driftskostnader, avskrivninger og renter, ble LAF OR-er estimert til å koste 508 732 DKK per år, mens TAF OR-er ble anslått å koste 304 530 DKK per år. Som et resultat var det en årlig kostnadsforskjell på 204 202 DKK (€ 27 000) per enhet, der LAF var 67 % dyrere enn TAF. En PJI ble anslått å koste samfunnet rundt 204 000 DKK samme år.

Et problem i de tidligere studiene på PJI i LAF og TAF er at de er epidemiologiske og utelukkende er avhengige av PJI-diagnosen rapportert til de forskjellige registrene. Diagnostisering av en PJI er imidlertid ikke alltid tydelig i en klinisk setting. Det har vist seg at DHR mangler både registrering av revisjoner og senere bekreftet PJI , og det er også observert mangel på registrerte PJI-revisjoner i det svenske hofteproteseregisteret (SHAR).

PJI-diagnosen i DHR kan forbedres betraktelig hvis den kombineres med den danske mikrobiologidatabasen (MiBa). Ved validering av diagnosen PJI i DHR ble sensitiviteten funnet å være bare 67 %. Ved bruk av en algoritme inkludert data fra MiBa, økte sensitiviteten til 90 %, uten å gi flere falske positiver. En forenklet algoritme som bruker MiBa-data, viste ingen statistisk signifikant forskjell sammenlignet med den mer omfattende algoritmen som ble brukt i valideringsstudien til Gundtoft et al.. Denne forenklede algoritmen, som ikke krever tilgang til medisinske journaler, vil bli brukt i kriteriene for det primære resultatet.

I tillegg viser tidligere studier at én positiv bakterieprøve ved en klinisk aseptisk revisjon øker risikoen for en okkult infeksjon, diagnostisert senere ved en ny revisjon. Dette vil også bli undersøkt.

Ved å bruke disse nye og godt validerte metodene, tar forskerne derfor sikte på å estimere risikoen for PJI med LAF versus TAF-ventilasjon bedre enn det som er gjort i tidligere studier.

Datakilder

Det danske folkeregistersystemet (Central Person Register, CPR) inneholder informasjon inkludert vital status og tidspunkt for emigrasjon på alle danske innbyggere. Alle danske innbyggere og statsborgere tildeles et unikt og permanent individuelt identifikasjonsnummer (CPR-nummer) ved fødsel eller ved immigrasjon. Det muliggjør en entydig kobling mellom ulike registre og muliggjør en individuell oppfølging over tid.

Det danske nasjonale pasientregisteret (NPR) samler inn data om alle danske beboere som har kontakt med et offentlig sykehus, inkludert dato, utførte undersøkelser eller kirurgiske prosedyrer og diagnose, klassifisert etter International Classification of Diseases (ICD). Dataene inkluderer både polikliniske og døgnkontakter og er knyttet til pasientens HLR-nummer.

Det danske hofteproteseregisteret (DHR) samler inn data inkludert type OR-ventilasjon fra alle THA utført i Danmark, inkludert primær THA samt revisjoner. Det er obligatorisk for alle kirurger som utfører THA å rapportere til registeret, noe som gir høy fullstendighet. Dataene er tidligere validert. Ved revisjon rapporterer kirurgen indikasjonen umiddelbart etter operasjonen. Revisjonene utført innen 90 og 365 dager ligger i DHR, som også inneholder informasjon fra NPR om revisjoner.

Den danske mikrobiologidatabasen (MiBa) samler automatisk inn alle mikrobiologiske resultater fra alle avdelinger for klinisk mikrobiologi i Danmark siden 2010, som deretter lagres elektronisk ved hjelp av pasientens CPR-nummer som pasientidentifikator. Registerets fullstendighet er tidligere validert. Dataene vil mer spesifikt hentes fra Healthcare-Associated Infections Database - HAIBA, en del av MiBa. Det danske nasjonale reseptregisteret (DNPR) samler inn detaljert informasjon om innløste resepter i Danmark siden 1995. Den er tidligere validert og har en høy grad av fullstendighet og brukes ofte i epidemiologisk forskning.

Inntektsstatistikkregisteret - Registeret inneholder inntektsdata om mer enn 160 variabler inkludert lønn og sparing til personer med dansk inntekt og er mye brukt i forskning. Hver enkelt er identifisert med et entydig CPR-nummer.

Dansk Utdanningsregister - Registeret har høy dekning på utdanningsnivå, både blant personer født i Danmark og innvandrere og er mye brukt i forskning. Hver enkelt er identifisert med et entydig CPR-nummer.

Variabler

Etterforskerne vil se på flere variabler og justere for disse der det er behov. Variablene hentet fra DHR er kroppsmasseindeks (BMI), alder, kjønn, operasjonstidspunkt, diagnose, type protese og fikseringsmetode, om det brukes sement og om det inneholder antibiotika, tidligere operasjoner på samme hofte og ASA-skåre. ASA-score og BMI er kun tilgjengelig fra 2017 og utover i DHR.

Fra NPR vil det innhentes samtidige diagnoser for å produsere en Elixhauser komorbiditetsskåre, og sosioøkonomiske faktorer, som inntekt og utdanning vil bli hentet fra det danske inntektsstatistikkregisteret og utdanningsregisteret.

Utdyping av metodedelen:

Det er valgt en oppfølgingstid på henholdsvis 90 og 365 dager, siden 90 dager er den anbefalte overvåkingsperioden i USA og tradisjonelt sett er grensen mellom tidlige og sene infeksjoner, mens det er viktig å ha en oppfølging av et år som ikke å gå glipp av opptil 20 % av infeksjonene. Etter 1 år har 80-90 % av de kirurgisk krevende infeksjonene som vil oppstå i hofteprotesens levetid funnet sted. Etter 1 år synker infeksjonsraten drastisk og skyldes mindre sannsynlighet for kontaminering under operasjonen.

Definisjonen av PJI er basert på studiene til Gundtoft et al. Hvis, der det er konkludert, at validiteten til PJI-diagnosen er sterkt forbedret ved bruk av disse kriteriene, som er validert spesifikt for DHR. Den opprinnelige studien av Gundtoft et al. brukte en omfattende algoritme for å bestemme om en PJI var til stede. Imidlertid var det ingen statistisk signifikant forskjell mellom den omfattende algoritmen og en forenklet algoritme, som definerer en PJI som to eller flere positive identiske bakterieprøver.

Etterforskernes definisjon er i tråd med internasjonal konsensus og skiller seg ikke i stor grad fra definisjonen laget av European Bone and Joint Infection Society (EBJIS), selv om erytrocyttsedimentasjonshastighet, aspirasjon av leddvæske, antall hvite blodlegemer i leddvæske og histologisk undersøkelse av intraoperative vevsbiopsier brukes ikke rutinemessig i Danmark. Disse kriteriene brukes derfor ikke. Sinuskanalkommunikasjon med hofteleddet eller en åpning til hofteleddet forventes å føre til at kirurgen registrerer diagnosen "infeksjon" i DHR ved revisjon. Data for denne analysen vil bli hentet fra DHR og HAIBA. For at revisjonsoperasjonen skal registreres i HAIBA, kreves det minst tre biopsier ved revisjonsoperasjonen, derfor er dette en del av kriteriene.

Aseptisk løsning er et eget endepunkt, siden det har vist seg at aseptisk løsning faktisk kan vise seg å være en PJI og dermed er et interessepunkt.

Det gjøres en sensitivitetsanalyse for a) og b), siden Milandt et al. har vist at å ha én positiv intraoperativ bakteriekultur øker risikoen for en okkult infeksjon, som senere blir diagnostisert ved re-revisjon. Når det kun var én uventet positiv kultur (uventet betydning ikke registrert som PJI i DHR), var førstegangsrevisjoner assosiert med en økt relativ risiko på 2,63 for påfølgende re-revisjon spesifikt for PJI. Denne assosiasjonen ble imidlertid ikke observert for pasientene med to eller flere uventede positive kulturer, som var mye mer sannsynlig å motta antibiotika og bli behandlet som PJI, etter at de mikrobiologiske resultatene ble oppnådd. Dette er mest sannsynlig fordi én positiv kultur har blitt tolket som forurensning. Det gjøres en sensitivitetsanalyse for c), siden DHR kun har ASA og BMI registrert fra 2017 og dermed ikke kan justeres for tidligere i data før 2017.

EBJIS har foreslått et begrep kalt PJI-sannsynlig som inkluderer 1 positiv uventet positiv kultur. PJI-sannsynlig er basert på internasjonal konsensus; definisjonen er imidlertid avhengig av analyser som ikke er vanlig utført i rutinepraksis i Danmark, som angitt i beskrivelsen av det primære endepunktet. Siden det ikke er mulig å bruke disse kriteriene i danske registerstudier, har etterforskerne i stedet besluttet å gjøre sensitivitetsanalyser basert på validering av infeksjoner i DHR av Gundtoft et al. og funnene til Milandt et al..

Statistisk analyse:

Beskrivende resultater for kontinuerlige variabler vil vises som middel(SD)/median(område) avhengig av fordelingen av variablene. Kategoriske variabler vil bli presentert ved bruk av frekvenser og prosenter. Personer operert i LAF og TAF OR sammenlignes ved hjelp av henholdsvis t-tester/Wilcoxon-tester og kjikvadrat-tester. Dette er supplert med kumulative insidensplott som viser risiko for infeksjon (primært utfall) for LAF og TAF, angående revisjon på grunn av andre årsaker og død som konkurrerende hendelser. De to gruppene sammenlignes med Grays-testen. For å oppfylle kravene til Danmarks Statistik om data på enkeltpersoner, brukes en jevn kurve for å lage plottet fremfor den statistisk korrekte trinn-funksjonen. Informasjon til tidspunkt 90 og 365 dager etter operasjonen vil bli presentert. Denne typen plot vil bli brukt for alle endepunkter.

For det primære endepunktet vil to Cox-regresjonsanalyser bli utført med tiden til PJI som utfall. Den ene modellen vil kun dekke de første 90 dagene med oppfølging, den andre vil dekke alle 365 dager med oppfølging. Sensurering foretas ved revisjon på grunn av andre årsaker enn PJI, død, emigrasjon og slutt på oppfølging (365 dager etter operasjon), avhengig av hva som kommer først.

Bilateral THA vil inngå i modellen som to observasjoner med inkludering av en tidsavhengig variabel kondisjonering på den andre hoftens status. Et robust sandwich-kovariansmatriseestimat brukes for å ta hensyn til den intrapersonlige avhengigheten.

Modellen vil inkludere følgende potensielle konfoundere:

Utdanning, alder, komorbiditeter, kjønn, tidligere hofteoperasjon, primærdiagnose, type sement, type fiksering, operasjonsår, inntekt og operasjonsvarighet. ASA og BMI vil bli justert for i sensitivitetsanalyse c). En direkte asyklisk graf brukes når man bestemmer variablene som skal justeres for.

Linearitetsantagelsen for kontinuerlige konfoundere kontrolleres ved å inkludere disse som kubiske splines med 3 til 7 knop og bruke modellen med lavest AIC, som foreslått av Harrell.

Forutsetningen om proporsjonal fare for Cox-regresjonsmodellene er vurdert ved å bruke plott for den kumulative summen av martingalrester. Dersom forutsetningen brytes for eksponeringen (LAF/TAF), vil tidsaksen deles opp i mindre deler der forutsetningen er oppfylt, og det foretas en egen Cox-regresjon for hver del. Hvis antagelsen om proporsjonal fare brytes for konfoundere, brukes tidsavhengige kovariater for disse.

Lignende Cox-regresjonsmodeller vil bli brukt til å analysere begge sekundære endepunktene, samt for sensitivitetsanalysen av det primære endepunktet.

Antakelsene om proporsjonale farer for disse endepunktene kontrolleres som beskrevet for modellen for det primære endepunktet.

Alle tester vil være tosidige og en p-verdi på <0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikant. Statistisk analyse vil bli utført ved bruk av SAS versjon 9.4 (SAS Institute Inc.).

Savn

Takket være de danske registre er det ingen tap for oppfølging for primære og sekundære endepunkter, og heller ikke for endepunktene til sensitivitetsanalysene. Informasjon for de fleste av confounderne er basert på obligatorisk registrering i DHR, derfor forventes det en svært begrenset mengde manglende data i confounderne (mindre enn 5 % med manglende informasjon om en/flere konfoundere). Det er ikke sannsynlig at mangelen er assosiert med eksponeringen, og derfor forventes den fullstendige kasusanalysen å være gyldig.

Hvis mangelen viser seg å være mer uttalt, vil multippel imputering bli brukt for å lage et fullstendig analysedatasett. Imputeringen vil bruke 100 prøver. Multippel imputasjon vil bli gjort ved å bruke R (The R Foundation). Resultater fra analyse på hele analysedatasettet samt for den komplette caseanalysen vil bli presentert.