JDQ443 pro KRAS G12C NSCLC mozkové metastázy (STRIDER)

Kritéria pro zařazení:

Aby se mohl subjekt zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Před účastí ve studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas.
2. Účastníkem je dospělá osoba ve věku ≥ 18 let v době informovaného souhlasu.
3. Stav výkonu ECOG ≤2.
4. Odhadovaná délka života 12 týdnů nebo více
5. Metastatický (stadium IV) NSCLC s přítomností mutace KRAS G12C (lokální test, tkáňová i tekutá biopsie povolen) a neléčená nebo progredující asymptomatická BM (kohorta A) nebo léčená a stabilní BM (kohorta B).
6. BM není ve výmluvné oblasti (všichni pacienti musí být minimálně prodiskutováni s neurologem, nejlépe na neuroonkologické MDT). Pokud jsou tito pacienti léčeni radioterapií a jsou stabilní, jsou způsobilí pro kohortu B.
7. Maximální velikost BM 2 cm v nejdelším průměru (pro každý BM) pro kohortu A

8. Pro kohortu A: alespoň jedna neléčená mozková metastáza ≥ 5 mm:

   1. Pacientům s největší měřitelnou intrakraniální lézí ≥ 5 mm, ale < 10 mm může být umožněno zařazení po dohodě s hlavním zkoušejícím (u pacientů s cílovými lézemi ≥ 5 mm, ale < 10 mm je vyžadována MRI mozku o tloušťce řezu 1,5 mm).
   2. Předchozí lokální léčba je přípustná, pokud byla dokončena alespoň 14 dní před zařazením do studie a za předpokladu, že od té doby došlo k jednoznačné progresi léze nebo pokud se objevily nové léze.
   3. Minimálně 7 dní před první dávkou JDQ443 v této studii: Pacient musí být asymptomatický na metastázy do CNS a na stabilní dávce kortikosteroidů, maximálně 4 mg dexametazonu/den. Antiepileptická dávka by také měla být stabilní po dobu 7 dnů.
9. Účastník se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s předchozí léčbou na stupeň ≤ 1 (CTCAE v 5.0). Výjimkou z tohoto kritéria jsou alopecie a vitiligo všech stupňů.

10. Přiměřená funkce orgánů včetně následujících laboratorních hodnot při screeningové návštěvě:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (bez podpory růstovým faktorem),
    • Krevní destičky ≥ 100 x 109/l (bez podpory růstovým faktorem),
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 6 mmol/l (= 9 g/dl) (7 dní bez transfuzí nebo podpory růstovým faktorem),
    • aspartáttransamináza (AST) ≤ 3 x ULN,
    • alanintransamináza (ALT) ≤ 3 x ULN,
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 ULN,
    • sérová lipáza ≤ 1,5 x ULN,
    • Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min výpočtem pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo na základě 24hodinového vyhodnocení vzorku moči.
11. Účastník je schopen polykat studijní medikaci a dodržovat pokyny týkající se podávání studijní léčby.
12. Účastník musí být schopen komunikovat se zkoušejícím a dodržovat požadavky postupů studie.

Kritéria vyloučení:

Potenciální subjekt, který splňuje kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti v této studii vyloučen:

1. Leptomeningeální metastázy (na základě MRI nebo CSF ​​cytologie, pokud je silné podezření i přes negativní MRI, je třeba provést analýzu CSF)
2. Předchozí léčba inhibitorem KRAS G12C s výjimkou případů, kdy od poslední dávky uplynul ≥ 1 rok
3. Nádory s jinými onkogenními hnacími silami, pro které je dostupná cílená léčba (poznámka: pacienti s mutací KRAS G12C jako mechanismem rezistence například na inhibitory EGFR nebo ALK nejsou způsobilí).
4. Závažná hypersenzitivní reakce na JDQ443 nebo jeho pomocné látky v anamnéze.
5. Alogenní transplantace kostní dřeně nebo solidního orgánu v anamnéze
6. Účastník prodělal větší chirurgický zákrok (např. nitrohrudní, nitrobřišní nebo intrapánevní) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo se nezotavil z vedlejších účinků takového postupu.
7. Hrudní radioterapie plicních polí ≤ 4 týdny před zahájením studijní léčby nebo účastníci, kteří se nezotabili z toxicit souvisejících s radioterapií. Pro všechna ostatní anatomická místa (včetně radioterapie hrudních obratlů a žeber) radioterapie ≤ 2 týdny před zahájením studijní léčby nebo se nezotavil z toxicit souvisejících s radioterapií. Paliativní radioterapie kostních lézí ≤ 2 týdny před zahájením studijní léčby je povolena.

8. Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo nedávné srdeční příhody (během 6 měsíců), jako jsou:

   • Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem.
   • Symptomatické městnavé srdeční selhání (definované jako New York Heart Association stupeň II nebo vyšší).
   • Dokumentovaná kardiomyopatie.
   • Klinicky významné srdeční arytmie (např. setrvalá ventrikulární tachykardie a klinicky významná AV blokáda druhého nebo třetího stupně bez kardiostimulátoru)
   • Nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým krevním tlakem (SBP) ≥ 160 mm Hg a/nebo diastolickým krevním tlakem (DBP) ≥ 100 mm Hg, pokud není kontrolována před první dávkou studijní léčby.
   • Anamnéza nebo současná diagnóza abnormalit EKG ukazující na významné riziko bezpečnosti pro účast ve studii, jako jsou: souběžné klinicky významné srdeční arytmie, např. setrvalá ventrikulární tachykardie a klinicky významná AV blokáda druhého nebo třetího stupně bez kardiostimulátoru.
   • Historie familiárního syndromu dlouhého QT nebo známá rodinná anamnéza Torsades de Pointes.
   • Klidový QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) > 480 ms při screeningu EKG nebo vrozeného syndromu dlouhého QT.
   • Souběžně podávané léky se „známým rizikem Torsades de Pointe“ na www.qtdrugs.org které nelze přerušit nebo nahradit bezpečnou alternativou
9. Zdravotní stav, který má za následek zvýšenou fotosenzitivitu (tj. solární kopřivka, lupus erythematodes atd.).
10. Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze stupeň ≥ 2.
11. Současné důkazy okluze retinální žíly (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO (tj. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozních nebo hyperkoagulačních syndromů atd.).
12. V této studii se léčí jiné zhoubné onemocnění. Výjimky z tohoto kritéria zahrnují následující: malignity, které byly léčeny kurativním způsobem a neopakovaly se během dvou let před studijní léčbou; kompletně resekované bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže; jakákoli malignita považovaná za indolentní a která nikdy nevyžadovala terapii; a kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu.
13. Jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast v klinické studii nebo ohrozil soulad s protokolem (např. chronická pankreatitida, nekontrolovaný diabetes, poruchy jater včetně cirhózy).
14. Jakýkoli jiný zdravotní stav (jako je aktivní infekce včetně známé hepatitidy nebo HIV, léčený nebo neléčený), který podle názoru zkoušejícího představuje nepřijatelné riziko pro účast ve studii.
15. Jakýkoli zdravotní stav nebo předchozí chirurgická resekce, která může ovlivnit absorpci zkoumaného léčiva. Příklady zdravotních stavů, které mohou ovlivnit vstřebávání zkoumaného léčiva, zahrnují (ale nejsou omezeny na) zánětlivé onemocnění střev (tj. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) a gastrointestinální onemocnění, jako jsou ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem a malabsorpční syndrom.
16. Účastníci, kteří užívají zakázanou medikaci (silné induktory CYP3A), kterou nelze vysadit alespoň sedm dní před první dávkou studijní léčby a po dobu trvání studie.
17. Použití jakýchkoli živých vakcín proti infekčním onemocněním do čtyř týdnů od zahájení studijní léčby.
18. Účastník současně užívá jinou protinádorovou terapii.
19. Účast na jakýchkoli dalších, paralelních, výzkumných studiích léků nebo zařízení. Účast na neintervenčních observačních studiích, které neovlivní koncové body současných studií, je povolena (např. tekuté biopsie, eNOSE, průzkumy).
20. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy, které plánují otěhotnět nebo kojit během studie. Těhotné ženy, kde je těhotenství definováno jako stav ženy po početí až do ukončení gestace, potvrzený pozitivním laboratorním testem hCG.
21. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy, které jsou fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během studie léčby a po dobu 7 dnů po poslední dávce JDQ443.
22. Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku při užívání studijní léčby a po dobu 7 dnů po poslední dávce JDQ443. Mužští účastníci by v tomto období neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo podávání studované léčby prostřednictvím semenné tekutiny. Kromě toho mužští účastníci nesmí darovat spermie a ženy nesmí darovat oocyty po dobu uvedenou výše.