JDQ443 dla przerzutów do mózgu KRAS G12C NSCLC (STRIDER)

Kryteria przyjęcia:

Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, pacjent musi spełniać wszystkie następujące kryteria:

1. Przed udziałem w badaniu należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę.
2. Uczestnik jest osobą pełnoletnią ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
3. Stan sprawności ECOG ≤2.
4. Szacunkowa długość życia 12 tygodni lub więcej
5. NSCLC z przerzutami (stadium IV) z obecnością mutacji KRAS G12C (test miejscowy, dozwolona biopsja tkankowa i płynna) oraz nieleczony lub postępujący bezobjawowy BM (kohorta A) lub leczony i stabilny BM (kohorta B).
6. BM nie w obszarze elokwentnym (wszyscy pacjenci muszą być przynajmniej omówieni z neurologiem, a najlepiej w MDT neuro-onkologii). Pacjenci leczeni radioterapią i stabilni, kwalifikują się do kohorty B.
7. Maksymalny rozmiar BM 2 cm w najdłuższej średnicy (na każdy BM) dla kohorty A

8. Dla kohorty A: co najmniej jeden nieleczony przerzut do mózgu ≥ 5 mm:

   1. Pacjenci z największą mierzalną zmianą wewnątrzczaszkową ≥ 5 mm, ale < 10 mm mogą zostać włączeni do badania po uzgodnieniu z głównym badaczem (w przypadku pacjentów z docelowymi zmianami ≥ 5 mm, ale < 10 mm, wymagany jest MRI mózgu o grubości 1,5 mm).
   2. Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie miejscowe, jeśli zostało ono zakończone co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania i pod warunkiem, że od tego czasu wystąpiła jednoznaczna progresja zmiany lub pojawiły się nowe zmiany.
   3. Przez co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki JDQ443 w tym badaniu: Pacjent musi być bezobjawowy ze względu na przerzuty do OUN i otrzymywać stabilną dawkę kortykosteroidów, maksymalnie 4 mg deksametazonu na dobę. Dawka leku przeciwpadaczkowego również powinna być stabilna przez 7 dni.
9. Uczestnik musi wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z wcześniejszym leczeniem do stopnia ≤ 1 (CTCAE v 5.0). Wyjątkiem od tego kryterium są łysienie i bielactwo dowolnego stopnia.

10. Odpowiednia czynność narządów, w tym następujące wartości laboratoryjne podczas wizyty przesiewowej:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (bez wspomagania czynnikiem wzrostu),
    • Płytki krwi ≥ 100 x 109/L (bez wsparcia czynnikiem wzrostu),
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 6 mmol/l (= 9 g/dl) (7 dni bez transfuzji i wspomagania czynnikiem wzrostu),
    • Transaminaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 x GGN,
    • Transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3 x GGN,
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 GGN,
    • Lipaza w surowicy ≤ 1,5 x GGN,
    • Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie oceny próbki moczu z dobowej zbiórki.
11. Uczestnik jest w stanie połknąć badany lek i postępować zgodnie z instrukcjami dotyczącymi podawania badanego leku.
12. Uczestnik musi być w stanie komunikować się z badaczem i spełniać wymagania procedur badania.

Kryteria wyłączenia:

Potencjalny uczestnik, który spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów, zostanie wykluczony z udziału w tym badaniu:

1. Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych (na podstawie badania MRI lub cytologii płynu mózgowo-rdzeniowego, jeśli istnieje silne podejrzenie pomimo negatywnego wyniku rezonansu magnetycznego, należy wykonać analizę płynu mózgowo-rdzeniowego)
2. Wcześniejsze leczenie inhibitorem KRAS G12C, chyba że od ostatniej dawki upłynął ≥ 1 rok
3. Nowotwory zawierające inne czynniki onkogenne, dla których dostępna jest terapia celowana (uwaga: pacjenci z mutacją KRAS G12C jako mechanizmem oporności na przykład na inhibitory EGFR lub ALK nie kwalifikują się).
4. Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na JDQ443 lub jego substancje pomocnicze.
5. Historia allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub narządu miąższowego
6. Uczestnik przeszedł poważną operację (np. w obrębie klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiej procedury.
7. Radioterapia klatki piersiowej pola płucnego ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia lub uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli po toksyczności związanej z radioterapią. W przypadku wszystkich innych miejsc anatomicznych (w tym radioterapii kręgów piersiowych i żeber) radioterapii ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub nie nastąpiła poprawa po toksyczności związanej z radioterapią. Dozwolona jest paliatywna radioterapia zmian kostnych ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

8. Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub niedawno przebyte incydenty sercowe (w ciągu ostatnich 6 miesięcy), takie jak:

   • Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
   • Objawowa zastoinowa niewydolność serca (zdefiniowana jako stopień II lub wyższy wg New York Heart Association).
   • Udokumentowana kardiomiopatia.
   • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. utrwalony częstoskurcz komorowy i klinicznie istotny blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia bez stymulatora)
   • Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane przez skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥ 160 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 100 mm Hg, o ile nie zostało opanowane przed pierwszą dawką badanego leku.
   • Historia lub obecna diagnoza nieprawidłowości w zapisie EKG wskazujących na istotne ryzyko bezpieczeństwa udziału w badaniu, takich jak: współistniejące klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca, np. utrwalony częstoskurcz komorowy i klinicznie istotny blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia bez stymulatora.
   • Historia rodzinnego zespołu długiego QT lub znana historia rodzinna Torsades de Pointes.
   • Spoczynkowy odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia (QTcF) > 480 ms w badaniu przesiewowym EKG lub wrodzony zespół długiego QT.
   • Jednoczesne leki ze „znanym ryzykiem wystąpienia Torsades de Pointe” według www.qtdrugs.org których nie można przerwać ani zastąpić bezpieczną alternatywą
9. Stan chorobowy, który powoduje zwiększoną nadwrażliwość na światło (tj. pokrzywka słoneczna, toczeń rumieniowaty itp.).
10. Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc stopnia ≥ 2.
11. Aktualne dowody na niedrożność żyły siatkówki (RVO) lub aktualne czynniki ryzyka RVO (tj. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespół nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie itp.).
12. Choroba nowotworowa inna niż ta, która jest leczona w tym badaniu. Wyjątki od tego kryterium obejmują: nowotwory złośliwe, które były leczone leczniczo i nie nawróciły w ciągu dwóch lat poprzedzających leczenie badanym lekiem; całkowicie wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry; każdy nowotwór uważany za łagodny i nigdy nie wymagający leczenia; i całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu.
13. Wszelkie inne współistniejące poważne i/lub niekontrolowane stany medyczne, które w ocenie badacza mogłyby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, stanowić przeciwwskazanie do udziału w badaniu klinicznym lub naruszyć zgodność z protokołem (np. przewlekłe zapalenie trzustki, niewyrównana cukrzyca, zaburzenia czynności wątroby, w tym marskość).
14. Wszelkie inne schorzenia (takie jak czynna infekcja, w tym znane zapalenie wątroby lub HIV, leczone lub nieleczone), które w opinii Badacza stanowią niedopuszczalne ryzyko udziału w badaniu.
15. Jakikolwiek stan chorobowy lub wcześniejsza resekcja chirurgiczna, które mogą mieć wpływ na wchłanianie badanego leku. Przykłady schorzeń, które mogą mieć wpływ na wchłanianie badanego leku, obejmują (między innymi) nieswoiste zapalenie jelit (tj. wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna) i choroby żołądkowo-jelitowe, takie jak choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka i zespół złego wchłaniania.
16. Uczestnicy, którzy przyjmują zabroniony lek (silne induktory CYP3A), którego nie można odstawić co najmniej siedem dni przed pierwszą dawką badanego leku i przez cały czas trwania badania.
17. Stosowanie jakichkolwiek żywych szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym w ciągu czterech tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
18. Uczestnik stosuje jednocześnie inną terapię przeciwnowotworową.
19. Udział we wszelkich dodatkowych, równoległych, eksperymentalnych badaniach nad lekami lub urządzeniami. Dozwolony jest udział w nieinterwencyjnych badaniach obserwacyjnych, które nie będą miały wpływu na punkty końcowe obecnych badań (np. biopsje płynne, eNOSE, ankiety).
20. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety planujące zajść w ciążę lub karmiące piersią podczas badania. Kobiety w ciąży, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG.
21. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas przyjmowania badanego leku i przez 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki JDQ443.
22. Aktywni seksualnie mężczyźni, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku podczas przyjmowania badanego leku i przez 7 dni po ostatniej dawce JDQ443. Uczestnicy płci męskiej nie powinni w tym okresie płodzić dziecka. Prezerwatywy muszą być używane również przez mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec dostarczeniu badanego leku przez płyn nasienny. Ponadto uczestnikom płci męskiej nie wolno oddawać nasienia, a kobietom nie wolno oddawać oocytów przez okres określony powyżej.