JDQ443 pour les métastases cérébrales du CPNPC KRAS G12C (STRIDER)

Critère d'intégration:

Pour pouvoir participer à cette étude, un sujet doit répondre à tous les critères suivants :

1. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant la participation à l'étude.
2. Le participant est un adulte âgé de ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
3. Statut de performance ECOG ≤2.
4. Espérance de vie estimée à 12 semaines ou plus
5. CBNPC métastatique (stade IV) avec présence d'une mutation KRAS G12C (test local, biopsie tissulaire et liquide autorisée) et BM asymptomatique non traité ou en progression (cohorte A) ou BM traité et stable (cohorte B).
6. BM pas en zone éloquente (tous les patients doivent au moins être discutés avec un neurologue, et de préférence ils sont discutés dans un MDT en neuro-oncologie). S'ils sont traités par radiothérapie et stables, ces patients sont éligibles à la cohorte B.
7. Taille max. de BM 2 cm de diamètre le plus long (pour chaque BM) pour la cohorte A

8. Pour la cohorte A : au moins une métastase cérébrale non traitée ≥ 5 mm :

   1. Les patients présentant la plus grande lésion intracrânienne mesurable ≥ 5 mm mais < 10 mm peuvent être autorisés à s'inscrire après accord avec l'investigateur principal (pour les patients présentant des lésions cibles ≥ 5 mm mais < 10 mm, une IRM cérébrale de 1,5 mm d'épaisseur est requise).
   2. Un traitement local préalable est autorisé s'il est terminé au moins 14 jours avant l'inscription à l'étude et à condition qu'une progression sans équivoque de la lésion se soit produite depuis ou si de nouvelles lésions se sont produites.
   3. Pendant au moins 7 jours avant la première dose de JDQ443 dans cette étude : le patient doit être asymptomatique à cause des métastases du SNC et recevoir une dose stable de corticostéroïdes, avec un maximum de 4 mg de dexaméthasone/jour. La dose anti-épileptique doit également être stable pendant 7 jours.
9. Le participant doit avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux traitements antérieurs au grade ≤ 1 (CTCAE v 5.0). Les exceptions à ce critère sont l'alopécie et le vitiligo de tous grades.

10. Fonction organique adéquate, y compris les valeurs de laboratoire suivantes lors de la visite de dépistage :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (sans facteur de croissance),
    • Plaquettes ≥ 100 x 109/L (sans facteur de croissance),
    • Hémoglobine (Hgb) ≥ 6 mmol/l (= 9 g/dl) (7 jours sans transfusion ni facteur de croissance),
    • Aspartate transaminase (AST) ≤ 3 x LSN,
    • Alanine transaminase (ALT) ≤ 3 x LSN,
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 LSN,
    • Lipase sérique ≤ 1,5 x LSN,
    • Clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min par calcul à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault ou sur la base d'une évaluation d'un échantillon d'urine de 24 heures.
11. Le participant est capable d'avaler les médicaments de l'étude et de suivre les instructions concernant l'administration du traitement de l'étude.
12. Le participant doit être en mesure de communiquer avec l'investigateur et de se conformer aux exigences des procédures de l'étude.

Critère d'exclusion:

Un sujet potentiel qui répond à l'un des critères suivants sera exclu de la participation à cette étude :

1. Métastase leptoméningée (sur la base d'une IRM ou d'une cytologie du LCR, si forte suspicion malgré une IRM négative, une analyse du LCR doit être effectuée)
2. Traitement antérieur avec un inhibiteur de KRAS G12C sauf si ≥ 1 an s'est écoulé depuis la dernière dose
3. Tumeurs abritant d'autres facteurs oncogènes pour lesquels une thérapie ciblée est disponible (remarque : les patients présentant une mutation KRAS G12C en tant que mécanisme de résistance, par exemple aux inhibiteurs de l'EGFR ou de l'ALK, ne sont pas éligibles).
4. Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère au JDQ443 ou à ses excipients.
5. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe solide
6. Le participant a subi une intervention chirurgicale majeure (par exemple, intra-thoracique, intra-abdominale ou intra-pelvienne) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou ne s'est pas remis des effets secondaires d'une telle procédure.
7. Radiothérapie thoracique aux champs pulmonaires ≤ 4 semaines avant le début du traitement à l'étude ou participants qui ne se sont pas remis des toxicités liées à la radiothérapie. Pour tous les autres sites anatomiques (y compris la radiothérapie des vertèbres thoraciques et des côtes), la radiothérapie ≤ 2 semaines avant le début du traitement à l'étude ou n'a pas récupéré des toxicités liées à la radiothérapie. La radiothérapie palliative pour les lésions osseuses ≤ 2 semaines avant le début du traitement de l'étude est autorisée.

8. Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou événements cardiaques récents (dans les 6 mois), tels que :

   • Angor instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage.
   • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (définie comme New York Heart Association Grade II ou supérieur).
   • Cardiomyopathie documentée.
   • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire soutenue et bloc AV du deuxième ou du troisième degré cliniquement significatif sans stimulateur cardiaque)
   • Hypertension non contrôlée définie par une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 160 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 100 mm Hg, à moins qu'elle ne soit contrôlée avant la première dose du traitement à l'étude.
   • Antécédents ou diagnostic actuel d'anomalies de l'ECG indiquant un risque significatif de sécurité pour la participation à l'étude, tels que : arythmies cardiaques concomitantes cliniquement significatives, par ex. tachycardie ventriculaire soutenue et bloc AV du deuxième ou du troisième degré cliniquement significatif sans stimulateur cardiaque.
   • Antécédents de syndrome du QT long familial ou antécédents familiaux connus de torsades de pointes.
   • Intervalle QT au repos corrigé avec la formule de Fridericia (QTcF) > 480 msec sur ECG de dépistage ou syndrome du QT long congénital.
   • Médicaments concomitants avec un "risque connu de torsades de pointe" par www.qtdrugs.org qui ne peut pas être interrompu ou remplacé par une alternative sûre
9. Une condition médicale qui entraîne une photosensibilité accrue (c.-à-d. urticaire solaire, lupus érythémateux, etc.).
10. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite de grade ≥ 2.
11. Preuve actuelle d'occlusion de la veine rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR (c.-à-d. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité, etc.).
12. Maladie maligne, autre que celle qui est traitée dans cette étude. Les exceptions à ce critère incluent ce qui suit : les tumeurs malignes qui ont été traitées de manière curative et qui n'ont pas récidivé dans les deux ans précédant le traitement de l'étude ; les cancers cutanés basocellulaires et épidermoïdes complètement réséqués ; toute tumeur maligne considérée comme indolente et n'ayant jamais nécessité de traitement ; et carcinome in situ complètement réséqué de tout type.
13. Toute autre condition médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation à l'étude clinique ou compromettrait le respect du protocole (par ex. pancréatite chronique, diabète non contrôlé, troubles hépatiques dont cirrhose).
14. Toute autre condition médicale (telle qu'une infection active, y compris une hépatite connue ou le VIH, traitée ou non traitée), qui, de l'avis de l'investigateur, représente un risque inacceptable pour la participation à l'étude.
15. Toute condition médicale ou résection chirurgicale antérieure pouvant affecter l'absorption du médicament expérimental. Les exemples de conditions médicales qui peuvent affecter l'absorption des médicaments expérimentaux comprennent (mais ne sont pas limités à) les maladies inflammatoires de l'intestin (c.-à-d. colite ulcéreuse, maladie de Crohn) et les maladies gastro-intestinales telles que les maladies ulcéreuses, les nausées incontrôlées, les vomissements, la diarrhée et le syndrome de malabsorption.
16. Participants qui prennent un médicament interdit (inducteurs puissants du CYP3A) qui ne peut pas être interrompu au moins sept jours avant la première dose du traitement à l'étude et pendant la durée de l'étude.
17. Utilisation de tout vaccin vivant contre les maladies infectieuses dans les quatre semaines suivant le début du traitement à l'étude.
18. Le participant utilise simultanément d'autres thérapies anticancéreuses.
19. Participation à toute étude complémentaire, parallèle, expérimentale sur un médicament ou un dispositif. La participation à des études observationnelles non interventionnelles qui n'influenceront pas les critères d'évaluation des études en cours est autorisée (par ex. biopsies liquides, eNOSE, enquêtes).
20. Femmes enceintes ou allaitantes ou femmes qui envisagent de devenir enceintes ou d'allaiter pendant l'étude. Femmes enceintes, où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif.
21. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement à l'étude et pendant 7 jours après la dernière dose de JDQ443.
22. Hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels pendant le traitement à l'étude et pendant 7 jours après la dernière dose de JDQ443. Les participants masculins ne doivent pas engendrer d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du traitement à l'étude via le liquide séminal. De plus, les participants masculins ne doivent pas donner de sperme et les participantes ne doivent pas donner d'ovocytes pendant la période spécifiée ci-dessus.