JDQ443 per metastasi cerebrali NSCLC KRAS G12C (STRIDER)

Criterio di inclusione:

Per poter partecipare a questo studio, un soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima della partecipazione allo studio.
2. Il partecipante è un adulto ≥ 18 anni di età al momento del consenso informato.
3. Performance status ECOG ≤2.
4. Aspettativa di vita stimata di 12 settimane o più
5. NSCLC metastatico (stadio IV) con presenza di una mutazione KRAS G12C (test locale, biopsia tissutale e liquida consentita) e BM asintomatica non trattata o in progressione (coorte A) o BM trattata e stabile (coorte B).
6. BM non in area eloquente (tutti i pazienti devono almeno essere discussi con un neurologo, e preferibilmente sono discussi in un MDT neuro-oncologico). Se trattati con radioterapia e stabili, questi pazienti sono eleggibili per la coorte B.
7. Dimensione massima BM 2 cm nel diametro più lungo (per ogni BM) per la coorte A

8. Per la coorte A: almeno una metastasi cerebrale non trattata ≥ 5 mm:

   1. I pazienti con la più grande lesione intracranica misurabile ≥5 mm ma <10 mm possono essere autorizzati a iscriversi previo accordo con il ricercatore principale (per i pazienti con lesioni target di ≥ 5 mm ma <10 mm, è richiesta una risonanza magnetica cerebrale con spessore della fetta di 1,5 mm).
   2. Il precedente trattamento locale è consentito se completato almeno 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio e a condizione che da allora si sia verificata una progressione inequivocabile della lesione o se si sono verificate nuove lesioni.
   3. Per almeno 7 giorni prima della prima dose di JDQ443 in questo studio: il paziente deve essere asintomatico da metastasi del SNC e deve assumere una dose stabile di corticosteroidi, con un massimo di 4 mg di desametasone/die. Anche la dose antiepilettica deve essere stabile per 7 giorni.
9. Il partecipante deve essersi ripreso da tutte le tossicità correlate a trattamenti precedenti al grado ≤ 1 (CTCAE v 5.0). Fanno eccezione a questo criterio l'alopecia e la vitiligine di qualsiasi grado.

10. Adeguata funzionalità degli organi, compresi i seguenti valori di laboratorio alla visita di screening:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (senza supporto del fattore di crescita),
    • Piastrine ≥ 100 x 109/L (senza supporto del fattore di crescita),
    • Emoglobina (Hgb) ≥ 6 mmol/l (= 9 g/dl) (7 giorni senza trasfusioni o supporto del fattore di crescita),
    • Aspartato transaminasi (AST) ≤ 3 x ULN,
    • Alanina transaminasi (ALT) ≤ 3 x ULN,
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 ULN,
    • Lipasi sierica ≤ 1,5 x ULN,
    • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o basata sulla valutazione del campione di urina delle 24 ore.
11. Il partecipante è in grado di deglutire il farmaco oggetto dello studio e di seguire le istruzioni relative alla somministrazione del trattamento oggetto dello studio.
12. Il partecipante deve essere in grado di comunicare con lo Sperimentatore e rispettare i requisiti delle procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

Un potenziale soggetto che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

1. Metastasi leptomeningee (basate su MRI o citologia CSF, se forte sospetto nonostante MRI negativo, dovrebbe essere eseguita l'analisi CSF)
2. Precedente trattamento con inibitore KRAS G12C tranne se è trascorso ≥ 1 anno dall'ultima dose
3. Tumori che ospitano altri driver oncogeni per i quali è disponibile una terapia mirata (nota: i pazienti con mutazione KRAS G12C come meccanismo di resistenza, ad esempio, agli inibitori di EGFR o ALK non sono ammissibili).
4. Storia di grave reazione di ipersensibilità a JDQ443 o ai suoi eccipienti.
5. Storia di midollo osseo allogenico o trapianto di organi solidi
6. - Il partecipante ha subito un intervento chirurgico importante (ad es. intra-toracico, intra-addominale o intra-pelvico) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale procedura.
7. Radioterapia toracica ai campi polmonari ≤ 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o partecipanti che non si sono ripresi dalle tossicità correlate alla radioterapia. Per tutti gli altri siti anatomici (inclusa la radioterapia alle vertebre toraciche e alle costole) la radioterapia ≤ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o non si è ripresa dalle tossicità correlate alla radioterapia. È consentita la radioterapia palliativa per lesioni ossee ≤ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

8. Malattie cardiache clinicamente significative, non controllate e/o eventi cardiaci recenti (entro 6 mesi), come:

   • Angina instabile o infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening.
   • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (definita come New York Heart Association Grado II o superiore).
   • Cardiomiopatia documentata.
   • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare sostenuta e blocco AV clinicamente significativo di secondo o terzo grado senza pacemaker)
   • Ipertensione non controllata definita da pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥ 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 100 mm Hg, a meno che non sia controllata prima della prima dose del trattamento in studio.
   • Anamnesi o diagnosi attuale di anomalie dell'ECG che indicano un rischio significativo di sicurezza per la partecipazione allo studio come: aritmie cardiache concomitanti clinicamente significative, ad es. tachicardia ventricolare sostenuta e blocco AV clinicamente significativo di secondo o terzo grado senza pacemaker.
   • Storia di sindrome familiare del QT lungo o storia familiare nota di Torsades de Pointes.
   • Intervallo QT a riposo corretto con la formula di Fridericia (QTcF) > 480 msec all'ECG di screening o sindrome congenita del QT lungo.
   • Farmaci concomitanti con un "rischio noto di torsione di punta" per www.qtdrugs.org che non può essere interrotto o sostituito da un'alternativa sicura
9. Una condizione medica che provoca un aumento della fotosensibilità (ad es. orticaria solare, lupus eritematoso, ecc.).
10. Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite di grado ≥ 2.
11. Prove attuali di occlusione della vena retinica (RVO) o attuali fattori di rischio per RVO (es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità ecc.).
12. Malattia maligna, diversa da quella trattata in questo studio. Le eccezioni a questo criterio includono quanto segue: neoplasie che sono state trattate in modo curativo e non si sono ripresentate entro due anni prima del trattamento in studio; tumori della pelle a cellule basali e a cellule squamose completamente resecati; qualsiasi tumore maligno considerato indolente e che non ha mai richiesto terapia; e carcinoma in situ completamente asportato di qualsiasi tipo.
13. Qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica, diabete non controllato, disturbi epatici compresa la cirrosi).
14. Qualsiasi altra condizione medica (come un'infezione attiva inclusa l'epatite nota o l'HIV, trattata o non trattata), che a parere dello Sperimentatore rappresenta un rischio inaccettabile per la partecipazione allo studio.
15. Qualsiasi condizione medica o precedente resezione chirurgica che possa influenzare l'assorbimento del farmaco sperimentale. Esempi di condizioni mediche che possono influenzare l'assorbimento del farmaco sperimentale includono (ma non si limitano a) malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) e malattie gastrointestinali come malattie ulcerose, nausea incontrollata, vomito, diarrea e sindrome da malassorbimento.
16. - Partecipanti che stanno assumendo un farmaco proibito (forti induttori del CYP3A) che non può essere interrotto almeno sette giorni prima della prima dose del trattamento in studio e per la durata dello studio.
17. Uso di qualsiasi vaccino vivo contro le malattie infettive entro quattro settimane dall'inizio del trattamento in studio.
18. Il partecipante sta utilizzando contemporaneamente altre terapie antitumorali.
19. Partecipazione a eventuali studi aggiuntivi, paralleli, sperimentali su farmaci o dispositivi. È consentita la partecipazione a studi osservazionali non interventistici che non influenzeranno gli endpoint degli studi in corso (ad es. biopsie liquide, eNOSE, sondaggi).
20. Donne in gravidanza o in allattamento o donne che intendono iniziare una gravidanza o allattare durante lo studio. Donne in gravidanza, dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo.
21. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante l'assunzione del trattamento in studio e per 7 giorni dopo l'ultima dose di JDQ443.
22. - Maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del trattamento in studio e per 7 giorni dopo l'ultima dose di JDQ443. I partecipanti di sesso maschile non dovrebbero generare un figlio in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati al fine di impedire la somministrazione del trattamento in studio attraverso il liquido seminale. Inoltre, i partecipanti di sesso maschile non devono donare sperma e le partecipanti di sesso femminile non devono donare ovociti per il periodo di tempo sopra specificato.