JDQ443 für KRAS G12C NSCLC-Hirnmetastasen (STRIDER)

Einschlusskriterien:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss ein Proband alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Vor der Teilnahme an der Studie muss eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt werden.
2. Der Teilnehmer ist zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung ein Erwachsener ≥ 18 Jahre.
3. ECOG-Leistungsstatus ≤2.
4. Geschätzte Lebenserwartung von 12 Wochen oder mehr
5. Metastasierter (Stadium IV) NSCLC mit Vorliegen einer KRAS-G12C-Mutation (lokaler Test, Gewebe- und Flüssigkeitsbiopsie zulässig) und unbehandelter oder fortschreitender asymptomatischer BM (Kohorte A) oder behandelter und stabiler BM (Kohorte B).
6. BM nicht im eloquenten Bereich (alle Patienten müssen zumindest mit einem Neurologen besprochen werden, und vorzugsweise werden sie in einem neuroonkologischen MDT besprochen). Wenn sie mit Strahlentherapie behandelt werden und stabil sind, kommen diese Patienten für Kohorte B in Frage.
7. Maximale BM-Größe 2 cm im längsten Durchmesser (für jeden BM) für Kohorte A

8. Für Kohorte A: mindestens eine unbehandelte Hirnmetastase ≥ 5 mm:

   1. Patienten mit der größten messbaren intrakraniellen Läsion von ≥ 5 mm, aber < 10 mm können nach Absprache mit dem Hauptprüfer möglicherweise zugelassen werden (für Patienten mit Zielläsionen von ≥ 5 mm, aber < 10 mm ist eine Hirn-MRT mit einer Schichtdicke von 1,5 mm erforderlich).
   2. Eine vorherige lokale Behandlung ist zulässig, wenn sie mindestens 14 Tage vor Studieneinschluss abgeschlossen wurde und seitdem eine eindeutige Progression der Läsion eingetreten ist oder wenn neue Läsionen aufgetreten sind.
   3. Für mindestens 7 Tage vor der ersten JDQ443-Dosis in dieser Studie: Der Patient muss asymptomatisch sein und keine ZNS-Metastasen aufweisen und eine stabile Dosis an Kortikosteroiden mit maximal 4 mg Dexamethason/Tag erhalten. Die antiepileptische Dosis sollte ebenfalls 7 Tage lang stabil sein.
9. Der Teilnehmer muss sich von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen bis zum Grad ≤ 1 (CTCAE v 5.0) erholt haben. Ausgenommen von diesem Kriterium sind Alopezie und Vitiligo jeglichen Grades.

10. Ausreichende Organfunktion einschließlich der folgenden Laborwerte beim Screening-Besuch:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (ohne Wachstumsfaktorunterstützung),
    • Thrombozyten ≥ 100 x 109/L (ohne Wachstumsfaktorunterstützung),
    • Hämoglobin (Hgb) ≥ 6 mmol/l (= 9 g/dl) (7 Tage ohne Transfusionen oder Wachstumsfaktorunterstützung),
    • Aspartattransaminase (AST) ≤ 3 x ULN,
    • Alanintransaminase (ALT) ≤ 3 x ULN,
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN,
    • Serumlipase ≤ 1,5 x ULN,
    • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, berechnet anhand der Cockcroft-Gault-Formel oder basierend auf der Beurteilung einer 24-Stunden-Urinprobe.
11. Der Teilnehmer ist in der Lage, Studienmedikamente zu schlucken und Anweisungen zur Verabreichung der Studienmedikation zu befolgen.
12. Der Teilnehmer muss in der Lage sein, mit dem Prüfer zu kommunizieren und die Anforderungen der Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Ein potenzieller Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Leptomeningeale Metastasierung (basierend auf MRT oder Liquorzytologie; bei starkem Verdacht trotz negativem MRT sollte eine Liquoranalyse durchgeführt werden)
2. Vorherige Behandlung mit dem KRAS-G12C-Inhibitor, es sei denn, seit der letzten Dosis ist ≥ 1 Jahr vergangen
3. Tumoren, die andere onkogene Treiber beherbergen, für die eine gezielte Therapie verfügbar ist (Hinweis: Patienten mit der KRAS-G12C-Mutation als Resistenzmechanismus beispielsweise gegen EGFR- oder ALK-Inhibitoren sind nicht geeignet).
4. Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf JDQ443 oder seine Hilfsstoffe.
5. Vorgeschichte einer allogenen Knochenmarks- oder Organtransplantation
6. Der Teilnehmer hatte innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine größere Operation (z. B. intrathorakal, intraabdominal oder intrapelvin) oder hat sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt.
7. Thoraxbestrahlung der Lungenfelder ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Teilnehmer, die sich nicht von strahlentherapiebedingten Toxizitäten erholt haben. Für alle anderen anatomischen Stellen (einschließlich Strahlentherapie an Brustwirbeln und Rippen): Strahlentherapie ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder sich nicht von strahlentherapiebedingten Toxizitäten erholt. Eine palliative Strahlentherapie bei Knochenläsionen ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung ist zulässig.

8. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzliche Herzereignisse (innerhalb von 6 Monaten), wie zum Beispiel:

   • Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
   • Symptomatische Herzinsuffizienz (definiert als Grad II oder höher der New York Heart Association).
   • Dokumentierte Kardiomyopathie.
   • Klinisch bedeutsame Herzrhythmusstörungen (z.B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie und klinisch signifikanter AV-Block zweiten oder dritten Grades ohne Herzschrittmacher)
   • Unkontrollierter Bluthochdruck, definiert durch einen systolischen Blutdruck (SBP) ≥ 160 mm Hg und/oder einen diastolischen Blutdruck (DBP) ≥ 100 mm Hg, sofern er nicht vor der ersten Dosis der Studienbehandlung kontrolliert wird.
   • Anamnese oder aktuelle Diagnose von EKG-Anomalien, die auf ein erhebliches Sicherheitsrisiko für die Studienteilnahme hinweisen, wie zum Beispiel: gleichzeitige klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, z. anhaltende ventrikuläre Tachykardie und klinisch signifikanter AV-Block zweiten oder dritten Grades ohne Herzschrittmacher.
   • Vorgeschichte eines familiären langen QT-Syndroms oder bekannte Familiengeschichte von Torsades de Pointes.
   • Mit der Formel von Fridericia (QTcF) korrigiertes Ruhe-QT-Intervall > 480 ms im Screening-EKG oder beim angeborenen langen QT-Syndrom.
   • Begleitmedikation(en) mit einem „bekannten Risiko für Torsades de Pointe“ gemäß www.qtdrugs.org das nicht eingestellt oder durch eine sichere Alternative ersetzt werden kann
9. Ein medizinischer Zustand, der zu einer erhöhten Lichtempfindlichkeit führt (d. h. Lichturtikaria, Lupus erythematodes usw.).
10. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis Grad ≥ 2.
11. Aktuelle Hinweise auf einen Netzhautvenenverschluss (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (d. h. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhypertonie, Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen usw.).
12. Andere bösartige Erkrankungen werden in dieser Studie behandelt. Zu den Ausnahmen von diesem Kriterium gehören: bösartige Erkrankungen, die kurativ behandelt wurden und innerhalb von zwei Jahren vor der Studienbehandlung nicht erneut aufgetreten sind; vollständig resezierter Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut; jede bösartige Erkrankung, die als träge gilt und nie einer Therapie bedurfte; und vollständig reseziertes Carcinoma in situ jeglicher Art.
13. Jeder andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte medizinische Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen, die Teilnahme an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde (z. B. chronische Pankreatitis, unkontrollierter Diabetes, Lebererkrankungen einschließlich Leberzirrhose).
14. Jede andere medizinische Erkrankung (z. B. eine aktive Infektion, einschließlich bekannter Hepatitis oder HIV, behandelt oder unbehandelt), die nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für die Teilnahme an der Studie darstellt.
15. Jeder medizinische Zustand oder eine vorherige chirurgische Resektion, die die Absorption des Prüfpräparats beeinträchtigen könnte. Beispiele für Erkrankungen, die die Absorption von Prüfpräparaten beeinträchtigen können, sind unter anderem entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) und Magen-Darm-Erkrankungen wie Magengeschwüre, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Malabsorptionssyndrom.
16. Teilnehmer, die ein verbotenes Medikament (starke CYP3A-Induktoren) einnehmen, das mindestens sieben Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und für die Dauer der Studie nicht abgesetzt werden darf.
17. Verwendung von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten innerhalb von vier Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
18. Der Teilnehmer wendet gleichzeitig eine andere Krebstherapie an.
19. Teilnahme an zusätzlichen, parallelen Studien zu Arzneimitteln oder Geräten. Die Teilnahme an nicht-interventionellen Beobachtungsstudien, die keinen Einfluss auf die Endpunkte der aktuellen Studien haben, ist erlaubt (z. B. Flüssigbiopsien, eNOSE, Umfragen).
20. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die während der Studie schwanger werden oder stillen möchten. Schwangere Frauen, bei denen eine Schwangerschaft als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.
21. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Einnahme des Studienmedikaments und für 7 Tage nach der letzten Dosis von JDQ443 hochwirksame Verhütungsmethoden an.
22. Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme der Studienmedikation und für 7 Tage nach der letzten Dosis von JDQ443 ein Kondom. Männliche Teilnehmer sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen. Auch von Männern, denen eine Vasektomie durchgeführt wurde, ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um die Verabreichung des Studienmedikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern. Darüber hinaus dürfen männliche Teilnehmer für den oben genannten Zeitraum kein Sperma und weibliche Teilnehmer keine Eizellen spenden.