JDQ443 för KRAS G12C NSCLC hjärnmetastaser (STRIDER)

Inklusionskriterier:

För att vara berättigad att delta i denna studie måste en person uppfylla alla följande kriterier:

1. Undertecknat informerat samtycke måste erhållas innan deltagande i studien.
2. Deltagaren är en vuxen ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.
3. ECOG-prestandastatus ≤2.
4. Beräknad förväntad livslängd på 12 veckor eller mer
5. Metastatisk (stadium IV) NSCLC med närvaro av en KRAS G12C-mutation (lokalt test, vävnads- och flytande biopsi tillåts) och obehandlad eller fortskridande asymtomatisk BM (kohort A) eller behandlad och stabil BM (kohort B).
6. BM inte i vältalig område (alla patienter måste åtminstone diskuteras med en neurolog, och helst diskuteras de i en neuro-onkologisk MDT). Om de behandlas med strålbehandling och stabila, är dessa patienter berättigade till kohort B.
7. Max BM storlek 2 cm i längsta diameter (för varje BM) för kohort A

8. För kohort A: minst en obehandlad hjärnmetastas ≥ 5 mm:

   1. Patienter med den största mätbara intrakraniella lesionen ≥5 mm men <10 mm kan tillåtas att anmäla sig efter överenskommelse med huvudutredaren (för patienter med målskador på ≥ 5 mm men <10 mm krävs hjärn-MRT med en tjocklek på 1,5 mm).
   2. Tidigare lokal behandling är tillåten om den genomförs minst 14 dagar före studieregistreringen och under förutsättning att en otvetydig progression i lesionen sedan dess har inträffat eller om nya lesioner har uppstått.
   3. Under minst 7 dagar före första dosen av JDQ443 i denna studie: Patienten måste vara asymtomatisk från CNS-metastaser och på en stabil dos av kortikosteroider, med maximalt 4 mg dexametason/dag. Antiepileptisk dos bör också vara stabil i 7 dagar.
9. Deltagaren måste ha återhämtat sig från alla toxiciteter relaterade till tidigare behandlingar till grad ≤ 1 (CTCAE v 5.0). Undantag från detta kriterium är alopeci och vitiligo av alla grader.

10. Tillräcklig organfunktion inklusive följande laboratorievärden vid screeningbesöket:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (utan stöd för tillväxtfaktor),
    • Trombocyter ≥ 100 x 109/L (utan stöd för tillväxtfaktor),
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 6 mmol/l (= 9 g/dl) (7 dagar utan transfusioner eller tillväxtfaktorstöd),
    • Aspartattransaminas (ASAT) ≤ 3 x ULN,
    • Alanintransaminas (ALT) ≤ 3 x ULN,
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN,
    • Serumlipas ≤ 1,5 x ULN,
    • Kreatininclearance ≥ 60 mL/min genom beräkning med Cockcroft-Gaults formel eller baserat på 24-timmars urinprovsbedömning.
11. Deltagaren är kapabel att svälja studiemedicin och följa instruktioner om administrering av studiebehandling.
12. Deltagaren måste kunna kommunicera med utredaren och uppfylla kraven i studieprocedurerna.

Exklusions kriterier:

En potentiell försöksperson som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från deltagande i denna studie:

1. Leptomeningeal metastasering (baserat på MRT eller CSF-cytologi, vid stark misstanke trots negativ MRT bör CSF-analys göras)
2. Tidigare behandling med KRAS G12C-hämmare utom om ≥ 1 år har gått sedan senaste dosen
3. Tumörer som hyser andra onkogena drivkrafter för vilka riktad terapi är tillgänglig (notera: patienter med KRAS G12C-mutation som en resistensmekanism på till exempel EGFR- eller ALK-hämmare är inte berättigade).
4. Anamnes med allvarlig överkänslighetsreaktion mot JDQ443 eller dess hjälpämnen.
5. Historik av allogen benmärg eller solid organtransplantation
6. Deltagaren har genomgått en större operation (t.ex. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bäcken) inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjades eller har inte återhämtat sig från biverkningar av en sådan procedur.
7. Thoraxstrålbehandling till lungfält ≤ 4 veckor före start av studiebehandlingen eller deltagare som inte har återhämtat sig från strålbehandlingsrelaterade toxiciteter. För alla andra anatomiska ställen (inklusive strålbehandling av bröstkotor och revben) strålbehandling ≤ 2 veckor före start av studiebehandlingen eller har inte återhämtat sig från strålbehandlingsrelaterade toxiciteter. Palliativ strålbehandling för skelettskador ≤ 2 veckor före start av studiebehandling är tillåten.

8. Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller nyligen inträffade hjärthändelser (inom 6 månader), såsom:

   • Instabil angina eller hjärtinfarkt inom 6 månader före screening.
   • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (definierad som New York Heart Association grad II eller högre).
   • Dokumenterad kardiomyopati.
   • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ihållande ventrikulär takykardi och kliniskt signifikant andra eller tredje gradens AV-block utan pacemaker)
   • Okontrollerad hypertoni definierad av ett systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 160 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck (DBP) ≥ 100 mm Hg, såvida det inte kontrolleras före första dosen av studiebehandlingen.
   • Anamnes eller aktuell diagnos av EKG-avvikelser som indikerar betydande risk för säkerhet för studiedeltagande såsom: samtidiga kliniskt signifikanta hjärtarytmier, t.ex. ihållande ventrikulär takykardi och kliniskt signifikant andra eller tredje gradens AV-block utan pacemaker.
   • Historik med familjärt långt QT-syndrom eller känd familjehistoria av Torsades de Pointes.
   • QT-vilointervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) > 480 msek vid screening-EKG eller medfödda långt QT-syndrom.
   • Samtidig medicinering med en "känd risk för Torsades de Pointe" enligt www.qtdrugs.org som inte kan avbrytas eller ersättas med ett säkert alternativ
9. Ett medicinskt tillstånd som resulterar i ökad ljuskänslighet (dvs. solurtikaria, lupus erythematosus, etc.).
10. Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit grad ≥ 2.
11. Aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO) eller aktuella riskfaktorer för RVO (dvs. okontrollerat glaukom eller okulär hypertoni, historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom etc.).
12. Malign sjukdom, annan än den, behandlas i denna studie. Undantag från detta kriterium inkluderar följande: maligniteter som behandlades kurativt och som inte har återkommit inom två år före studiebehandlingen; fullständigt resekerade hudcancer i basalceller och skivepitelceller; varje malignitet som anses vara indolent och som aldrig har krävt terapi; och fullständigt resekerat karcinom in situ av vilken typ som helst.
13. Alla andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindikerar deltagande i den kliniska studien eller äventyrar efterlevnaden av protokollet (t. kronisk pankreatit, okontrollerad diabetes, leversjukdomar inklusive cirros).
14. Alla andra medicinska tillstånd (såsom aktiv infektion inklusive känd hepatit eller HIV, behandlad eller obehandlad), som enligt utredarens åsikt utgör en oacceptabel risk för deltagande i studien.
15. Alla medicinska tillstånd eller tidigare kirurgisk resektion som kan påverka absorptionen av det prövningsläkemedlet. Exempel på medicinska tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorptionen i undersökningen inkluderar (men är inte begränsade till) inflammatorisk tarmsjukdom (dvs. ulcerös kolit, Crohns sjukdom) och gastrointestinala sjukdomar såsom ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré och malabsorptionssyndrom.
16. Deltagare som tar en förbjuden medicin (starka CYP3A-inducerare) som inte kan avbrytas minst sju dagar före den första dosen av studiebehandlingen och under studiens varaktighet.
17. Användning av levande vaccin mot infektionssjukdomar inom fyra veckor efter påbörjad studiebehandling.
18. Deltagaren använder samtidigt annan anti-cancerterapi.
19. Deltagande i ytterligare, parallella, prövningsläkemedels- eller enhetsstudier. Deltagande i icke-interventionella observationsstudier som inte kommer att påverka de aktuella studiernas effektmått är tillåtet (t.ex. flytande biopsier, eNOSE, undersökningar).
20. Gravida eller ammande kvinnor eller kvinnor som planerar att bli gravida eller amma under studien. Gravida kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och tills graviditeten avslutas, bekräftad av ett positivt hCG-laboratorietest.
21. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder medan de tar studiebehandling och i 7 dagar efter den sista dosen av JDQ443.
22. Sexuellt aktiva män om de inte använder kondom under samlag under studiebehandling och i 7 dagar efter den sista dosen av JDQ443. Manliga deltagare bör inte få barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomerade män för att förhindra leverans av studiebehandlingen via sädesvätska. Dessutom får manliga deltagare inte donera spermier och kvinnliga deltagare får inte donera oocyter under den tidsperiod som anges ovan.