JDQ443 for KRAS G12C NSCLC hjernemetastaser (STRIDER)

Inklusionskriterier:

For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse skal et emne opfylde alle følgende kriterier:

1. Underskrevet informeret samtykke skal indhentes inden deltagelse i undersøgelsen.
2. Deltageren er en voksen ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
3. ECOG ydeevne status ≤2.
4. Estimeret forventet levetid på 12 uger eller mere
5. Metastatisk (stadium IV) NSCLC med tilstedeværelse af en KRAS G12C-mutation (lokal test, væv samt flydende biopsi tilladt) og ubehandlet eller fremadskridende asymptomatisk BM (kohorte A) eller behandlet og stabil BM (kohorte B).
6. BM ikke i veltalende område (alle patienter skal i det mindste diskuteres med en neurolog, og helst diskuteres de i en neuro-onkologisk MDT). Hvis de behandles med strålebehandling og er stabile, er disse patienter berettigede til kohorte B.
7. Max BM størrelse 2 cm i længste diameter (for hver BM) for årgang A

8. For kohorte A: mindst én ubehandlet hjernemetastase ≥ 5 mm:

   1. Patienter med den største målbare intrakranielle læsion ≥5 mm men <10 mm kan få lov til at tilmelde sig efter aftale med den primære investigator (for patienter med mållæsioner på ≥ 5 mm men <10 mm, er 1,5 mm skivetykkelse hjerne-MRI påkrævet).
   2. Forudgående lokal behandling er tilladt, hvis den er afsluttet mindst 14 dage før studieindskrivning og forudsat, at der siden er sket en utvetydig progression i læsionen, eller hvis der er opstået nye læsioner.
   3. I mindst 7 dage før første dosis af JDQ443 i denne undersøgelse: Patienten skal være asymptomatisk fra CNS-metastaser og på en stabil dosis af kortikosteroider, med et maksimum på 4 mg dexamethason/dag. Anti-epileptisk dosis bør også være stabil i 7 dage.
9. Deltageren skal være kommet sig efter alle toksiciteter relateret til tidligere behandlinger til grad ≤ 1 (CTCAE v 5.0). Undtagelse fra dette kriterium er alopeci og vitiligo af enhver karakter.

10. Tilstrækkelig organfunktion, herunder følgende laboratorieværdier ved screeningsbesøget:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (uden vækstfaktorstøtte),
    • Blodplader ≥ 100 x 109/L (uden vækstfaktorstøtte),
    • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 6 mmol/l (= 9 g/dl) (7 dage uden transfusioner eller vækstfaktorstøtte),
    • Aspartattransaminase (AST) ≤ 3 x ULN,
    • Alanin transaminase (ALT) ≤ 3 x ULN,
    • Total bilirubin ≤ 1,5 ULN,
    • Serumlipase ≤ 1,5 x ULN,
    • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min ved beregning ved hjælp af Cockcroft-Gaults formel eller baseret på 24-timers urinprøvevurdering.
11. Deltageren er i stand til at sluge undersøgelsesmedicin og følge instruktioner vedrørende administration af undersøgelsesbehandling.
12. Deltageren skal være i stand til at kommunikere med efterforskeren og overholde kravene i undersøgelsesprocedurerne.

Ekskluderingskriterier:

En potentiel forsøgsperson, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:

1. Leptomeningeal metastase (baseret på MR- eller CSF-cytologi, hvis stærk mistanke trods negativ MR-scanning, bør CSF-analyse udføres)
2. Tidligere behandling med KRAS G12C-hæmmer undtagen hvis der er gået ≥ 1 år siden sidste dosis
3. Tumorer, der huser andre onkogene drivere, for hvilke målrettet terapi er tilgængelig (bemærk: patienter med KRAS G12C-mutation som en resistensmekanisme på for eksempel EGFR- eller ALK-hæmmere er ikke kvalificerede).
4. Anamnese med svær overfølsomhedsreaktion over for JDQ443 eller dets hjælpestoffer.
5. Anamnese med allogen knoglemarv eller solid organtransplantation
6. Deltageren har fået foretaget større operationer (f.eks. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bækken) inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen eller er ikke kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure.
7. Thoraxstrålebehandling til lungefelter ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen eller deltagere, der ikke er kommet sig efter strålebehandlingsrelaterede toksiciteter. For alle andre anatomiske steder (inklusive strålebehandling til thoraxhvirvler og ribben) strålebehandling ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen eller er ikke kommet sig efter strålebehandlingsrelaterede toksiciteter. Palliativ strålebehandling af knoglelæsioner ≤ 2 uger før start af undersøgelsesbehandling er tilladt.

8. Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller nylige hjertehændelser (inden for 6 måneder), såsom:

   • Ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening.
   • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (defineret som New York Heart Association Grade II eller højere).
   • Dokumenteret kardiomyopati.
   • Klinisk signifikante hjertearytmier (f. vedvarende ventrikulær takykardi og klinisk signifikant anden eller tredje grads AV-blok uden pacemaker)
   • Ukontrolleret hypertension defineret af et systolisk blodtryk (SBP) ≥ 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥ 100 mm Hg, medmindre det kontrolleres før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
   • Anamnese eller aktuel diagnose af EKG-abnormiteter, der indikerer signifikant risiko for sikkerhed for studiedeltagelse såsom: samtidige klinisk signifikante hjertearytmier, f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi og klinisk signifikant anden eller tredje grads AV-blok uden pacemaker.
   • Anamnese med familiært langt QT-syndrom eller kendt familiehistorie med Torsades de Pointes.
   • Hvile-QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) > 480 msek ved screening-EKG eller medfødt langt QT-syndrom.
   • Samtidig medicin(er) med en "kendt risiko for Torsades de Pointe" pr. www.qtdrugs.org som ikke kan afbrydes eller erstattes af et sikkert alternativ
9. En medicinsk tilstand, der resulterer i øget lysfølsomhed (dvs. solar urticaria, lupus erythematosus osv.).
10. Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis grad ≥ 2.
11. Aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (dvs. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom osv.).
12. Andet ondartet sygdom behandles i denne undersøgelse. Undtagelser fra dette kriterium omfatter følgende: maligniteter, der blev behandlet kurativt og ikke er vendt tilbage inden for to år forud for undersøgelsesbehandlingen; fuldstændig resekeret basalcelle- og pladecellehudkræft; enhver malignitet, der anses for at være indolent, og som aldrig har krævet behandling; og fuldstændigt resekeret carcinom in situ af enhver type.
13. Enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere deltagelse i det kliniske studie eller kompromittere overholdelse af protokollen (f.eks. kronisk pancreatitis, ukontrolleret diabetes, leversygdomme inklusive skrumpelever).
14. Enhver anden medicinsk tilstand (såsom aktiv infektion, herunder kendt hepatitis eller HIV, behandlet eller ubehandlet), som efter investigators opfattelse repræsenterer en uacceptabel risiko for deltagelse i undersøgelsen.
15. Enhver medicinsk tilstand eller tidligere kirurgisk resektion, der kan påvirke absorptionen af ​​forsøgslægemidlet. Eksempler på medicinske tilstande, der kan påvirke absorptionen af ​​lægemiddel, omfatter (men er ikke begrænset til) inflammatorisk tarmsygdom (dvs. colitis ulcerosa, Crohns sygdom) og gastrointestinale sygdomme såsom ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré og malabsorptionssyndrom.
16. Deltagere, der tager en forbudt medicin (stærke CYP3A-inducere), som ikke kan seponeres mindst syv dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og i hele undersøgelsens varighed.
17. Brug af levende vacciner mod infektionssygdomme inden for fire uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
18. Deltageren bruger samtidig anden kræftbehandling.
19. Deltagelse i eventuelle yderligere, parallelle undersøgelser af lægemiddel eller udstyr. Deltagelse i ikke-interventionelle observationsstudier, som ikke vil påvirke endepunkterne for de aktuelle undersøgelser, er tilladt (f. flydende biopsier, eNOSE, undersøgelser).
20. Gravide eller ammende kvinder eller kvinder, der planlægger at blive gravide eller amme under undersøgelsen. Gravide kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil graviditetens ophør, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest.
21. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder, mens de tager undersøgelsesbehandling og i 7 dage efter den sidste dosis af JDQ443.
22. Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager undersøgelsesbehandling og i 7 dage efter den sidste dosis af JDQ443. Mandlige deltagere bør ikke få et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af undersøgelsesbehandlingen via sædvæske. Derudover må mandlige deltagere ikke donere sæd, og kvindelige deltagere må ikke donere oocytter i den ovenfor angivne periode.