Biomarkery v etiologii idiopatické intrakraniální hypertenze (BEHIND)

Idiopatická intrakraniální hypertenze (IIH) je stav charakterizovaný zvýšeným intrakraniálním tlakem (ICP) neznámé příčiny, edémem papily s rizikem trvalého poškození zraku a silnými bolestmi hlavy, které hluboce zhoršují kvalitu života, často se stávají nevratnými i přes vymizení IIH a vymizení. edému papily.

IIH je diagnostikována pomocí modifikovaných Dandyho kritérií na základě zvýšeného ICP (>25 cm H2O na lumbální punkci (LP) provedené v laterálním dekubitu), edému papily, normálního mozkomíšního moku (CSF) a zobrazení mozku, které vylučuje všechny ostatní příčiny intrakraniální hypertenze.

IIH přitahuje rostoucí zájem lékařů, protože její incidence a prevalence roste. IIH převažuje u žen v plodném věku se zvýšeným indexem tělesné hmotnosti (BMI). Ve Spojeném království se její výskyt za 14 let zdvojnásobil, v letech 2002 až 2016 vzrostl z 3,5 na 100 000 na 7,69 na 100 000 žen (+ 108 %).

Přesná patofyziologie IIH zůstává dodnes neznámá. IIH je považována za komplexní neurometabolickou a neuroendokrinní poruchu preferovanou ženským pohlavím a obezitou. Předpokládané mechanismy zahrnují zánětlivé, autoimunitní a hormonální abnormality, zejména androgenů.

U většiny pacientů (80 % případů) je IIH spojena s obstrukcí mozkové žilní drenáže s oboustrannou stenózou transverzálního sinu. Tato stenóza může být hlavní příčinou takzvané „venogenní“ formy IIH. Stejně tak v nepřítomnosti stenózy může dojít k obstrukci, když jsou jinak normální žilní dutiny stlačeny zvýšeným ICP, tzv. „nevenogenní“ forma IIH.

Terapeutický management IIH má trojí cíl: i) léčit základní příčinu (příčiny); ii) k ochraně zraku a iii) ke snížení dopadu bolestí hlavy. Bohužel současná léčba (hubnutí, medikamentózní terapie acetazolamidem nebo Diamoxem a/nebo léčba proti migréně) není příliš účinná. Bylo argumentováno upřednostňováním léčby zaměřené přímo na příčinu zvýšeného ICP, a tedy na jeho etiologii. Slibná inovativní léčba venogenní IIH zahrnuje stentování transverzální sinusové stenózy. Je spojován s edémem papily a snížením ICP až o 80 %.

Žilní stenóza však pravděpodobně není jediným základním mechanismem zvýšeného ICP. Role metabolických, hormonálních a zánětlivých mechanismů tedy vyžaduje další zkoumání. Bylo zjištěno, že sérové ​​hladiny tumor nekrotizujícího faktoru-alfa (TNF-a) byly významně vyšší u pacientů s IIH ve srovnání se zdravými kontrolami. Hladina TNF-α v séru byla významným prediktorem závažnosti onemocnění zorného pole. Zajímavé je, že vyhodnocením hladin adipokinu a cytokinů k identifikaci možných sérových markerů zánětu v patofyziologii IIH bylo pozorováno, že hladiny interleukinu (IL)-1β byly významně vyšší ve skupině IIH ve srovnání s kontrolní skupinou, zatímco IL-8 a Hladiny TNF-a byly významně nižší. I když se zdá, že tento rozdíl je v rozporu s předchozími zjištěními, přítomnost recidivujících recidiv – o nichž je známo, že posilují ochranné mechanismy chronického zánětu, a tedy zvýšené hladiny TNF-α, může tento rozdíl vysvětlit. Zdá se tedy, že sérové ​​hladiny jsou změněné (IL-1p, IL-8 a TNF-a) a mohou být spojeny s patogenezí IIH. Cytokiny mohou být cenné jako prognostické markery u IIH k predikci možného relapsu.

Vzhledem ke zjištěné souvislosti mezi zvýšenou perivaskulární expresí vodního kanálu aquaporin-4 (AQP4), degenerací pericytů, kapilárních bazálních membrán a dysfunkcí hematoencefalické bariéry (BBB) ​​u pacientů s IIH byla funkce BBB zkoumána stanovením prevalence extravazace endogenních proteinů, jako je fibrinogen. Známky dysfunkce BBB, měřené podle plochy povrchu extravazovaného fibrinogenu/fibrinu, byly významně výraznější u pacientů s IIH než u referenčních subjektů a prokázaly dysfunkci BBB. Zvýšený stupeň dysfunkce BBB byl spojen se zvýšenou perivaskulární imunoreaktivitou AQP4. Zdá se, že AQP4 hraje hlavní roli při „proplachování“ mozkového parenchymu intersticiální tekutinou, čímž také ovlivňuje látky vytvářející zánět, včetně extravazace fibrinogenu.

Vzhledem k obezitě pacientů s IHH bylo také zkoumáno zapojení leptinu, hormonu spojeného s pocitem hladu, a bylo zjištěno, že je zvýšená. Byl předpokládán její regulační mechanismus Na/K ATPázy v choroidálním plexu a sekreci CSF. Je také důležité zdůraznit, že mezi 40%-50% žen s IIH trpí syndromem polycystických vaječníků, který je charakterizován dysregulací pohlavních hormonů. A konečně, mineralokortikoidy, jako je 11β-hydroxysteroid dehydrogenáza, byly studovány v patogenezi IIH po jejich potenciální roli v regulaci Na/K ATPázy na úrovni choroidálního plexu.

Celkově se zdá, že tyto studie zdůrazňují širokou škálu procesů, pro které se začínají objevovat biomarkery spojené s IIH, ale které jsou stále špatně pochopeny. Nedostatek prospektivních studií a malý počet pacientů zahrnutých do většiny dosud provedených studií brání vyvození závěrů o úloze těchto faktorů v etiologii IIH.

Zdá se však, že zlepšení IIH léčené acetazolamidem a/nebo stentováním koreluje se snížením ICP, ale je třeba objasnit souvislost tohoto snížení s metabolickými změnami v periferní, centrální krvi a/nebo CSF. Identifikace specifických zánětlivých, imunologických a hormonálních biomarkerů u pacientů s IIH a jejich variace ve vztahu k variaci ICP by měla poskytnout lepší pochopení její etiologie. Biomarkery související se závažností onemocnění by měly z dlouhodobého hlediska umožnit navrhování alternativních léčebných postupů.

Pokroky v endovaskulárních technikách umožnily měřit ICP na úrovni intracerebrálního žilního systému a odebírat biologické vzorky na centrální (intracerebrální) úrovni za účelem identifikace biomarkerů souvisejících s klinickou závažností a studium jejich variací jako funkce i) normalizace intrakraniálního tlaku po léčbě stentováním nebo Diamoxem, ii) změn oftalmologických symptomů a bolestí hlavy.

K dnešnímu dni existuje velmi málo prospektivních kohort analyzujících biologii pacientů s IIH. Tato studie pomůže při hledání biomarkerů závažnosti patologie s dvojím cílem: 1) stimulovat porozumění patofyziologii IIH, která dosud zůstává z velké části neznámá; 2) vyvinout nové léčebné postupy zaměřené na mechanismy zvýšené ICP.