Biomarkery w etiologii idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (BEHIND)

Idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (IIH) to stan charakteryzujący się zwiększonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym (ICP) o nieznanej przyczynie, obrzękiem brodawek tarczowych z ryzykiem trwałego uszkodzenia wzroku i silnymi bólami głowy, które głęboko pogarszają jakość życia, często stają się nieodwracalne pomimo ustąpienia IIH i zniknięcia papilledema.

WdH rozpoznaje się na podstawie zmodyfikowanych kryteriów Dandy’ego, na podstawie zwiększonego ICP (>25 cm H2O na nakłuciu lędźwiowym (LP) wykonanym w odleżynie bocznym), obrzęku brodawek brodawkowatych, prawidłowego płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) i badań obrazowych mózgu wykluczających wszystkie inne przyczyny wewnątrzczaszkowe nadciśnienie.

WdH cieszy się coraz większym zainteresowaniem wśród klinicystów wraz ze wzrostem częstości występowania i chorobowości. IIH dominuje u kobiet w wieku rozrodczym z podwyższonym wskaźnikiem masy ciała (BMI). W Wielkiej Brytanii częstość występowania tej choroby podwoiła się w ciągu 14 lat, wzrastając z 3,5 na 100 000 do 7,69 na 100 000 kobiet w populacji kobiet w latach 2002–2016 (+ 108%)

Do chwili obecnej dokładna patofizjologia IIH pozostaje nieznana. WdH uważa się za złożone zaburzenie neurometaboliczne i neuroendokrynne, któremu sprzyja płeć żeńska i otyłość. Hipotetyczne mechanizmy obejmują nieprawidłowości zapalne, autoimmunologiczne i hormonalne, zwłaszcza androgeny.

U większości pacjentów (80% przypadków) IIH wiąże się z niedrożnością spływu żylnego mózgu z obustronnym zwężeniem zatoki poprzecznej. To zwężenie może być główną przyczyną tak zwanej „wenogennej” postaci IIH. Podobnie, w przypadku braku zwężenia, może wystąpić niedrożność, gdy w przeciwnym razie normalne zatoki żylne zostaną uciśnięte przez zwiększone ICP, tak zwaną „niewenogenną” postać IIH.

Postępowanie terapeutyczne w przypadku WdH ma potrójny cel: i) leczenie przyczyny(przyczyn); ii) w celu ochrony wzroku i iii) w celu zmniejszenia skutków bólów głowy. Niestety, obecne metody leczenia (utrata masy ciała, farmakoterapia acetazolamidem lub Diamoxem i/lub leczenie przeciwmigrenowe) nie są zbyt skuteczne. Argumentowano, że faworyzuje się leczenie ukierunkowane bezpośrednio na przyczynę zwiększonego ICP, a zatem na jego etiologię. Obiecującym innowacyjnym sposobem leczenia wenogennego IIH jest stentowanie zwężenia zatoki poprzecznej. Wiąże się to z występowaniem obrzęku brodawek brodawkowatych i redukcją ICP aż do 80%.

Jednak zwężenie żył prawdopodobnie nie jest jedynym mechanizmem leżącym u podstaw zwiększonego ICP. W związku z tym rola mechanizmów metabolicznych, hormonalnych i zapalnych wymaga dalszych badań. Stwierdzono, że stężenie czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-α) w surowicy było istotnie wyższe u pacjentów z IIH w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną. Poziom TNF-α w surowicy był istotnym predyktorem ciężkości choroby pola widzenia. Co ciekawe, oceniając poziomy adipokin i cytokin w celu identyfikacji możliwych markerów stanu zapalnego w surowicy w patofizjologii IIH, zaobserwowano, że poziomy interleukiny (IL)-1β były istotnie wyższe w grupie IIH w porównaniu z grupą kontrolną, natomiast IL-8 i Poziomy TNF-α były znacząco niższe. Chociaż to drugie wydaje się sprzeczne z wcześniejszymi ustaleniami, obecność nawracających nawrotów – o których wiadomo, że wzmacniają mechanizmy obronne przewlekłego stanu zapalnego, a tym samym zwiększają poziom TNF-α, może wyjaśniać tę różnicę. Wydaje się zatem, że poziomy w surowicy są zmienione (IL-1β, IL-8 i TNF-α) i mogą być powiązane z patogenezą IIH. Cytokiny mogą być cenne jako markery prognostyczne w IIH i przewidywać możliwy nawrót.

Biorąc pod uwagę ustalony związek między zwiększoną okołonaczyniową ekspresją akwaporyny-4 w kanale wodnym (AQP4), zwyrodnieniem perycytów, błon podstawnych naczyń włosowatych i dysfunkcją bariery krew-mózg (BBB) ​​u pacjentów z IIH, funkcję BBB zbadano poprzez określenie częstości występowania wynaczynienia endogennych białek, takich jak fibrynogen. Oznaki dysfunkcji BBB, mierzone powierzchnią wynaczynionego fibrynogenu/fibryny, były istotnie wyraźniejsze u pacjentów IIH niż u osób referencyjnych i wykazywały dysfunkcję BBB. Zwiększony stopień dysfunkcji BBB był powiązany ze zwiększoną okołonaczyniową immunoreaktywnością AQP4. Wydaje się, że AQP4 odgrywa główną rolę w „przepłukiwaniu” miąższu mózgu przez płyn śródmiąższowy, wpływając w ten sposób również na substancje wywołujące zapalenie, w tym na wynaczynienie fibrynogenu.

Biorąc pod uwagę otyłość pacjentów z IHH, zbadano również udział leptyny – hormonu związanego z uczuciem głodu i stwierdzono, że jest on podwyższony. Postulowano jego mechanizm regulacji ATPazy Na/K w splocie naczyniówkowym i wydzielania płynu mózgowo-rdzeniowego. Należy również podkreślić, że od 40% do 50% kobiet z IIH cierpi na zespół policystycznych jajników, który charakteryzuje się rozregulowaniem hormonów płciowych. Wreszcie, mineralokortykoidy, takie jak dehydrogenaza 11β-hydroksysteroidowa, badano w patogenezie IIH ze względu na ich potencjalną rolę w regulacji ATPazy Na/K na poziomie splotu naczyniówkowego.

Podsumowując, badania te wydają się podkreślać szeroki zakres procesów, w przypadku których zaczynają się pojawiać biomarkery związane z WdH, ale są one nadal słabo poznane. Brak badań prospektywnych i niewielka liczba pacjentów objętych większością dotychczas przeprowadzonych badań utrudnia wyciąganie wniosków na temat roli tych czynników w etiologii WdH.

Niemniej jednak poprawa IIH leczona acetazolamidem i/lub stentowaniem wydaje się korelować ze zmniejszeniem ICP, ale należy wyjaśnić związek tego zmniejszenia ze zmianami metabolicznymi we krwi obwodowej, centralnej i/lub płynie mózgowo-rdzeniowym. Identyfikacja specyficznych biomarkerów zapalnych, immunologicznych i hormonalnych u pacjentów z IIH oraz ich zmienności w stosunku do zmienności ICP powinna zapewnić lepsze zrozumienie jego etiologii. Biomarkery związane z ciężkością choroby powinny w dłuższej perspektywie pozwolić na zaproponowanie alternatywnych metod leczenia.

Postęp technik wewnątrznaczyniowych umożliwił pomiar ICP na poziomie śródmózgowego układu żylnego oraz pobranie próbek biologicznych na poziomie centralnym (mózgowym) w celu identyfikacji biomarkerów związanych z ciężkością kliniczną i zbadania ich zmienności w funkcji i) normalizacja ciśnienia wewnątrzczaszkowego po leczeniu stentowaniem lub Diamoxem, ii) zmiany w objawach okulistycznych i bólach głowy.

Jak dotąd istnieje bardzo niewiele prospektywnych kohort analizujących biologię pacjentów z WdH. Badanie to pomoże w poszukiwaniu biomarkerów ciężkości patologii, mając podwójny cel: 1) pobudzenie zrozumienia patofizjologii WdH, która dotychczas pozostaje w dużej mierze nieznana; 2) opracowanie nowych terapii lekowych ukierunkowanych na mechanizmy zwiększonego ICP.