Biomarker in der Ätiologie der idiopathischen intrakraniellen Hypertonie (BEHIND)

Die idiopathische intrakranielle Hypertonie (IIH) ist eine Erkrankung, die durch einen erhöhten Hirndruck (ICP) unbekannter Ursache, ein Papillenödem mit dem Risiko einer dauerhaften Sehbeeinträchtigung und starke Kopfschmerzen gekennzeichnet ist, die die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen und oft trotz Auflösung und Verschwindens der IIH irreversibel werden des Papillenödems.

IIH wird anhand der modifizierten Dandy-Kriterien diagnostiziert, die auf einem erhöhten ICP (>25 cm H2O bei einer Lumbalpunktion (LP) im lateralen Dekubitus), einem Papillenödem, normaler Liquor cerebrospinalis (CSF) und einer Bildgebung des Gehirns basieren, die alle anderen Ursachen einer intrakraniellen Erkrankung ausschließt Hypertonie.

IIH stößt bei Klinikern auf wachsendes Interesse, da seine Inzidenz und Prävalenz zunimmt. IIH überwiegt bei Frauen im gebärfähigen Alter mit erhöhtem Body-Mass-Index (BMI). Im Vereinigten Königreich hat sich die Inzidenz innerhalb von 14 Jahren verdoppelt und ist zwischen 2002 und 2016 von 3,5 pro 100.000 auf 7,69 pro 100.000 in der weiblichen Bevölkerung gestiegen (+ 108 %).

Bis heute ist die genaue Pathophysiologie von IIH unbekannt. IIH gilt als komplexe neurometabolische und neuroendokrine Störung, die durch weibliches Geschlecht und Fettleibigkeit begünstigt wird. Zu den vermuteten Mechanismen gehören entzündliche, autoimmune und hormonelle Anomalien, insbesondere Androgene.

Bei der Mehrzahl der Patienten (80 % der Fälle) geht die IIH mit einer Behinderung des Hirnvenenabflusses mit beidseitiger Stenose des Sinus transversus einher. Diese Stenose könnte die Hauptursache für die sogenannte „venogene“ Form von IIH sein. Ebenso kann es bei Fehlen einer Stenose zu einer Obstruktion kommen, wenn ansonsten normale venöse Nebenhöhlen durch den erhöhten ICP komprimiert werden, die sogenannte „nicht-venogene“ Form von IIH.

Die therapeutische Behandlung von IIH hat ein dreifaches Ziel: i) die zugrunde liegende(n) Ursache(n) zu behandeln; ii) zum Schutz der Sehkraft und iii) zur Verringerung der Auswirkungen von Kopfschmerzen. Leider sind aktuelle Behandlungen (Gewichtsabnahme, medikamentöse Therapie mit Acetazolamid oder Diamox und/oder Anti-Migräne-Behandlung) nicht sehr wirksam. Es wurde argumentiert, dass Behandlungen bevorzugt werden, die direkt auf die Ursache des erhöhten ICP und damit auf seine Ätiologie abzielen. Eine vielversprechende innovative Behandlung der venogenen IIH ist die Stentimplantation der Sinus transversusstenose. Es wurde mit Papillenödemen und ICP-Reduktionsraten von bis zu 80 % in Verbindung gebracht.

Allerdings ist die Venenstenose wahrscheinlich nicht der einzige zugrunde liegende Mechanismus eines erhöhten ICP. Dementsprechend bedarf die Rolle metabolischer, hormoneller und entzündlicher Mechanismen weiterer Untersuchungen. Es wurde festgestellt, dass die Serumspiegel des Tumornekrosefaktors Alpha (TNF-α) bei Patienten mit IIH im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen signifikant höher waren. Der Serum-TNF-α-Spiegel war ein signifikanter Prädiktor für die Schwere der Gesichtsfelderkrankung. Interessanterweise wurde bei der Auswertung der Adipokin- und Zytokinspiegel zur Identifizierung möglicher Serummarker einer Entzündung in der Pathophysiologie von IIH beobachtet, dass die Interleukin (IL)-1β-Spiegel in der IIH-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant höher waren, wohingegen IL-8 und Die TNF-α-Spiegel waren deutlich niedriger. Obwohl Letzteres im Gegensatz zu früheren Erkenntnissen zu stehen scheint, könnte das Vorhandensein wiederkehrender Rückfälle, von denen bekannt ist, dass sie chronisch entzündliche Schutzmechanismen und damit erhöhte TNF-α-Spiegel verstärken, diesen Unterschied erklären. Die Serumspiegel scheinen daher verändert zu sein (IL-1β, IL-8 und TNF-α) und könnten mit der Pathogenese von IIH in Zusammenhang stehen. Zytokine könnten als prognostische Marker bei IIH wertvoll sein, um einen möglichen Rückfall vorherzusagen.

Angesichts des nachgewiesenen Zusammenhangs zwischen einer erhöhten perivaskulären Expression des Wasserkanals Aquaporin-4 (AQP4), einer Degeneration von Perizyten, kapillaren Basalmembranen und einer Funktionsstörung der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​bei Patienten mit IIH wurde die BHS-Funktion durch Bestimmung der Prävalenz untersucht der Extravasation endogener Proteine ​​wie Fibrinogen. Anzeichen einer BHS-Dysfunktion, gemessen anhand der Oberfläche des extravasierten Fibrinogens/Fibrins, waren bei IIH-Patienten deutlich ausgeprägter als bei Referenzpersonen und zeigten eine BHS-Dysfunktion. Der erhöhte Grad der BHS-Dysfunktion war mit einer erhöhten perivaskulären AQP4-Immunreaktivität verbunden. AQP4 scheint eine wichtige Rolle bei der „Spülung“ des Gehirnparenchyms durch interstitielle Flüssigkeit zu spielen und beeinflusst somit auch entzündungserzeugende Substanzen, einschließlich der Fibrinogen-Extravasation.

Angesichts der Fettleibigkeit von IHH-Patienten wurde auch die Beteiligung von Leptin, einem Hormon, das mit dem Hungergefühl verbunden ist, untersucht und festgestellt, dass es erhöht ist. Sein Regulationsmechanismus der Na/K-ATPase im Plexus choroideus und der CSF-Sekretion wurde postuliert. Es ist auch wichtig darauf hinzuweisen, dass zwischen 40 und 50 % der Frauen mit IIH unter dem Syndrom der polyzystischen Eierstöcke leiden, das durch eine Fehlregulation der Sexualhormone gekennzeichnet ist. Schließlich wurden Mineralokortikoide wie 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase bei der Pathogenese von IIH im Hinblick auf ihre mögliche Rolle bei der Regulierung der Na/K-ATPase auf der Ebene des Plexus choroideus untersucht.

Zusammengenommen scheinen diese Studien ein breites Spektrum an Prozessen hervorzuheben, für die sich mit IIH assoziierte Biomarker zu entwickeln beginnen, die jedoch noch wenig verstanden werden. Das Fehlen prospektiver Studien und die geringe Anzahl von Patienten, die in den meisten bisher durchgeführten Studien berücksichtigt wurden, erschweren Schlussfolgerungen über die Rolle dieser Faktoren bei der Ätiologie von IIH.

Dennoch scheint eine Verbesserung der IIH unter Behandlung mit Acetazolamid und/oder Stenting mit einer Senkung des ICP zu korrelieren, der Zusammenhang dieser Senkung mit metabolischen Veränderungen im peripheren, zentralen Blut und/oder Liquor muss jedoch geklärt werden. Die Identifizierung spezifischer entzündlicher, immunologischer und hormoneller Biomarker bei Patienten mit IIH und deren Variation im Verhältnis zur ICP-Variation sollte zu einem besseren Verständnis der Ätiologie führen. Biomarker im Zusammenhang mit der Schwere der Erkrankung sollten es längerfristig ermöglichen, alternative Behandlungsmethoden vorzuschlagen.

Fortschritte in den endovaskulären Techniken haben es ermöglicht, den ICP auf der Ebene des intrazerebralen Venensystems zu messen und biologische Proben auf der zentralen (intrazerebralen) Ebene zu entnehmen, um mit dem klinischen Schweregrad verbundene Biomarker zu identifizieren und ihre Variation als Funktion zu untersuchen von i) Normalisierung des Hirndrucks nach Behandlung mit Stentimplantation oder Diamox, ii) Veränderungen der ophthalmologischen Symptome und Kopfschmerzen.

Bisher gibt es nur sehr wenige prospektive Kohorten, die die Biologie von Patienten mit IIH analysieren. Diese Studie wird bei der Suche nach Biomarkern für den Schweregrad der Pathologie helfen, mit einem doppelten Ziel: 1) das Verständnis der Pathophysiologie von IIH zu fördern, die bis heute weitgehend unbekannt ist; 2) Entwicklung neuer medikamentöser Behandlungen, die auf die Mechanismen eines erhöhten ICP abzielen.