Biomarcatori nell'eziologia dell'ipertensione intracranica idiopatica (BEHIND)

L'ipertensione intracranica idiopatica (IIH) è una condizione caratterizzata da un aumento della pressione intracranica (ICP) di causa sconosciuta, papilledema con rischio di deficit visivo permanente e forti mal di testa che compromettono profondamente la qualità della vita, spesso diventando irreversibili nonostante la risoluzione dell'IIH e la scomparsa del papilledema.

L'IIH viene diagnosticato utilizzando i criteri Dandy modificati, basati sull'aumento della pressione intracranica (>25 cm H2O durante la puntura lombare (LP) eseguita in decubito laterale), papilledema, liquido cerebrospinale (CSF) normale e imaging cerebrale che esclude tutte le altre cause di ictus intracranico. ipertensione.

L’IIH sta attirando un crescente interesse tra i medici poiché la sua incidenza e prevalenza aumentano. L'IIH predomina nelle donne in età fertile con un aumento dell'indice di massa corporea (BMI). Nel Regno Unito la sua incidenza è raddoppiata in 14 anni, passando da 3,5 per 100.000 a 7,69 per 100.000 nella popolazione femminile tra il 2002 e il 2016 (+108%)

Ad oggi, l’esatta fisiopatologia dell’IIH rimane sconosciuta. L'IIH è considerato un disturbo neurometabolico e neuroendocrino complesso, favorito dal genere femminile e dall'obesità. I meccanismi ipotizzati includono anomalie infiammatorie, autoimmuni e ormonali, in particolare androgeni.

Nella maggior parte dei pazienti (80% dei casi) l'IIH si associa ad ostruzione del drenaggio venoso cerebrale con stenosi bilaterale del seno trasverso. Questa stenosi può essere la principale causa alla base della cosiddetta forma "venogenica" di IIH. Allo stesso modo, in assenza di stenosi, può verificarsi un'ostruzione quando i seni venosi altrimenti normali vengono compressi dall'aumento della pressione intracranica, la cosiddetta forma "non venogenica" dell'IIH.

La gestione terapeutica dell'IIH ha un triplice obiettivo: i) trattare la/e causa/e sottostante/i; ii) per proteggere la vista e iii) per ridurre l'impatto del mal di testa. Purtroppo, i trattamenti attuali (perdita di peso, terapia farmacologica con acetazolamide o Diamox e/o trattamenti antiemicrania) non sono molto efficaci. Si è sostenuto di favorire trattamenti mirati direttamente alla causa dell'aumento della pressione intracranica, e quindi alla sua eziologia. Un promettente trattamento innovativo dell’IIH venogenico comprende lo stent della stenosi del seno trasverso. È stato associato a papilledema e tassi di riduzione dell'ICP fino all'80%.

Tuttavia, la stenosi venosa non è probabilmente l’unico meccanismo alla base dell’aumento della pressione intracranica. Di conseguenza, il ruolo dei meccanismi metabolici, ormonali e infiammatori richiede ulteriori indagini. È stato riscontrato che i livelli sierici del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) erano significativamente più alti nei pazienti con IIH rispetto ai controlli sani. Il livello sierico di TNF-α era un predittore significativo della gravità della malattia del campo visivo. È interessante notare che, valutando i livelli di adipochine e citochine per identificare possibili marcatori sierici di infiammazione nella fisiopatologia dell'IIH, è stato osservato che i livelli di interleuchina (IL)-1β erano significativamente più alti nel gruppo IIH rispetto al gruppo di controllo, mentre IL-8 e I livelli di TNF-α erano significativamente più bassi. Sebbene quest’ultimo sembri in contrasto con i risultati precedenti, la presenza di ricadute ricorrenti, note per potenziare i meccanismi protettivi dell’infiammazione cronica e quindi aumentare i livelli di TNF-α, può spiegare questa differenza. I livelli sierici sembrano quindi alterati (IL-1β, IL-8 e TNF-α) e potrebbero essere associati alla patogenesi dell'IIH. Le citochine potrebbero essere utili come marcatori prognostici nell'IIH per prevedere possibili ricadute.

Data l'associazione stabilita tra l'aumento dell'espressione perivascolare del canale idrico acquaporina-4 (AQP4), la degenerazione dei periciti, delle membrane basali dei capillari e la disfunzione della barriera emato-encefalica (BBB) ​​nei pazienti con IIH, la funzione BBB è stata studiata determinando la prevalenza di stravaso di proteine ​​endogene come il fibrinogeno. I segni di disfunzione della BBB, misurati dall'area superficiale di fibrinogeno/fibrina stravasata, erano significativamente più pronunciati nei pazienti con IIH rispetto ai soggetti di riferimento e dimostravano una disfunzione della BBB. L’aumento del grado di disfunzione della BBB era associato ad un aumento dell’immunoreattività perivascolare dell’AQP4. L'AQP4 sembra svolgere un ruolo importante nel "lavaggio" del parenchima cerebrale attraverso il liquido interstiziale, influenzando così anche le sostanze che generano infiammazione, compreso lo stravaso di fibrinogeno.

Considerata l'obesità dei pazienti affetti da IHH, è stato studiato anche il coinvolgimento della leptina, un ormone associato alla sensazione di fame, che è risultato elevato. È stato postulato il suo meccanismo di regolazione della Na/K ATPasi nel plesso coroideo e nella secrezione del liquido cerebrospinale. È anche importante sottolineare che tra il 40% e il 50% delle donne con IIH soffrono di sindrome dell'ovaio policistico, caratterizzata da una disregolazione degli ormoni sessuali. Infine, i mineralcorticoidi, come la 11β-idrossisteroide deidrogenasi, sono stati studiati nella patogenesi dell'IIH in base al loro potenziale ruolo nella regolazione della Na/K ATPasi a livello del plesso coroideo.

Nel loro insieme, questi studi sembrano evidenziare un’ampia gamma di processi per i quali stanno iniziando ad emergere biomarcatori associati all’IIH, ma che sono ancora poco compresi. La mancanza di studi prospettici e il numero limitato di pazienti inclusi nella maggior parte degli studi condotti finora impediscono di trarre conclusioni sul ruolo di questi fattori nell'eziologia dell'IIH.

Tuttavia, il miglioramento dell’IIH trattato con acetazolamide e/o stent sembra essere correlato con una riduzione dell’ICP, ma l’associazione di questa riduzione con i cambiamenti metabolici nel sangue periferico, centrale e/o nel liquido cerebrospinale deve essere chiarita. L'identificazione di specifici biomarcatori infiammatori, immunologici e ormonali nei pazienti con IIH e la loro variazione in relazione alla variazione dell'ICP dovrebbe fornire una migliore comprensione della sua eziologia. I biomarcatori legati alla gravità della malattia dovrebbero consentire, a lungo termine, di proporre trattamenti alternativi.

I progressi nelle tecniche endovascolari hanno reso possibile la misurazione della pressione intracranica a livello del sistema venoso intracerebrale e il prelievo di campioni biologici a livello centrale (intracerebrale) al fine di identificare biomarcatori associati alla gravità clinica e studiare la loro variazione in funzione di i) normalizzazione della pressione intracranica dopo trattamento con stent o Diamox, ii) cambiamenti nei sintomi oftalmologici e mal di testa.

Ad oggi, ci sono pochissime coorti potenziali che analizzano la biologia dei pazienti con IIH. Questo studio aiuterà nella ricerca di biomarcatori della gravità della patologia, con un duplice obiettivo: 1) stimolare la comprensione della fisiopatologia dell'IIH, che ad oggi rimane in gran parte sconosciuta; 2) sviluppare nuovi trattamenti farmacologici mirati ai meccanismi di aumento dell'ICP.