Biomarkkerit idiopaattisen intrakraniaalisen hypertension etiologiassa (BEHIND)

Idiopaattinen kallonsisäinen hypertensio (IIH) on tila, jolle on tunnusomaista tuntemattomasta syystä johtuva kohonnut kallonsisäinen paine (ICP), papilledeema, johon liittyy pysyvän näön heikkenemisen riski, ja vaikea päänsärky, joka heikentää syvästi elämänlaatua ja muuttuu usein peruuttamattomaksi huolimatta IIH:n häviämisestä ja katoamisesta. papillideemasta.

IIH diagnosoidaan muokatuilla Dandy-kriteereillä, jotka perustuvat kohonneeseen ICP:hen (> 25 cm H2O lateraalisessa decubituksessa suoritetussa lannepunktiossa), papilledeemaan, normaaliin aivo-selkäydinnesteeseen (CSF) ja aivokuvaukseen, joka sulkee pois kaikki muut kallonsisäisten syiden verenpainetauti.

IIH herättää kasvavaa kiinnostusta kliinikkojen keskuudessa sen ilmaantuvuuden ja esiintyvyyden lisääntyessä. IIH on vallitseva hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, joilla on kohonnut painoindeksi (BMI). Yhdistyneessä kuningaskunnassa sen ilmaantuvuus on kaksinkertaistunut 14 vuodessa ja noussut 3,5:stä 100 000:ta kohti 7,69:ään 100 000:ta kohti naisväestössä vuosina 2002–2016 (+ 108 %)

Toistaiseksi IIH:n tarkka patofysiologia on edelleen tuntematon. IIH:ta pidetään monimutkaisena neurometabolisena ja neuroendokriinisena häiriönä, jota naissukupuoli ja liikalihavuus suosivat. Oletettuja mekanismeja ovat tulehdukselliset, autoimmuuni- ja hormonaaliset poikkeavuudet, erityisesti androgeenien osalta.

Suurimmalla osalla potilaista (80 % tapauksista) IIH liittyy aivolaskimon tyhjennystukkoon ja poikittaisen poskiontelon molemminpuoliseen stenoosiin. Tämä ahtauma voi olla pääasiallinen taustalla oleva syy niin kutsutussa IIH:n "venogeenisessä" muodossa. Samoin ahtauman puuttuessa voi esiintyä tukkeumaa, kun kohonnut ICP puristaa muuten normaaleja laskimoonteloita, eli IIH:n niin kutsuttu "ei-venogeeninen" muoto.

IIH:n terapeuttisella hoidolla on kolminkertainen tavoite: i) hoitaa taustalla olevaa syytä (syytä); ii) suojaamaan näköä ja iii) vähentämään päänsäryn vaikutusta. Valitettavasti nykyiset hoidot (painonpudotus, lääkehoito asetatsolamidilla tai Diamoxilla ja/tai migreenin vastainen hoito) eivät ole kovin tehokkaita. On väitetty suosivan hoitoja, jotka on kohdistettu suoraan kohonneen ICP:n syihin ja siten sen etiologiaan. Lupaava innovatiivinen venogeenisen IIH:n hoito sisältää poikittaisen sinus-stenoosin stentoinnin. Se on liitetty papilledemaan ja ICP:n vähenemiseen jopa 80 %.

Laskimostenoosi ei kuitenkaan todennäköisesti ole ainoa kohonneen ICP:n taustamekanismi. Näin ollen metabolisten, hormonaalisten ja tulehdusmekanismien rooli vaatii lisätutkimuksia. On havaittu, että seerumin tuumorinekroositekijä-alfan (TNF-a) tasot olivat merkittävästi korkeammat IIH-potilailla verrattuna terveisiin kontrolleihin. Seerumin TNF-a-taso oli merkittävä näkökenttäsairauden vakavuuden ennustaja. Mielenkiintoista on, että arvioimalla adipokiini- ja sytokiinitasoja mahdollisten seerumin tulehduksen merkkiaineiden tunnistamiseksi IIH:n patofysiologiassa havaittiin, että interleukiini (IL)-1β-tasot olivat merkittävästi korkeammat IIH-ryhmässä verrattuna kontrolliryhmään, kun taas IL-8 ja TNF-a-tasot olivat merkittävästi alhaisemmat. Vaikka jälkimmäinen näyttää olevan ristiriidassa aikaisempien havaintojen kanssa, toistuvat relapsit - joiden tiedetään tehostavan kroonista tulehdusta suojaavia mekanismeja ja siten kohonneiden TNF-α-tasoja - voivat selittää tämän eron. Seerumitasot näyttävät siis muuttuneen (IL-1p, IL-8 ja TNF-a) ja voivat liittyä IIH:n patogeneesiin. Sytokiinit voivat olla arvokkaita prognostisina markkereina IIH:ssa mahdollisen uusiutumisen ennustamisessa.

Ottaen huomioon todettu yhteys vesikanavan akvaporiini-4:n (AQP4) lisääntyneen perivaskulaarisen ilmentymisen, perisyyttien, kapillaarien tyvikalvojen rappeutumisen ja veri-aivoesteen (BBB) ​​toimintahäiriön välillä IIH-potilailla, BBB-toimintaa tutkittiin määrittämällä esiintyvyys. endogeenisten proteiinien, kuten fibrinogeenin, ekstravasaatiosta. BBB-häiriön merkit, mitattuna ekstravasoituneen fibrinogeenin/fibriinin pinta-alalla, olivat merkittävästi selvempiä IIH-potilailla kuin vertailupotilailla, ja ne osoittivat BBB:n toimintahäiriötä. Lisääntynyt BBB-häiriön aste liittyi lisääntyneeseen perivaskulaariseen AQP4-immunoreaktiivisuuteen. AQP4:llä näyttää olevan tärkeä rooli aivojen parenkyymin "huuhtelussa" interstitiaalisen nesteen kautta, mikä vaikuttaa myös tulehdusta synnyttäviin aineisiin, mukaan lukien fibrinogeenin ekstravasaatio.

Ottaen huomioon IHH-potilaiden liikalihavuuden, myös leptiinin, näläntuntoon liittyvän hormonin, osallistumista tutkittiin ja sen havaittiin lisääntyneen. Sen Na/K ATPaasin säätelymekanismi suonipunoksessa ja CSF:n erittymisessä on oletettu . On myös tärkeää huomauttaa, että 40–50 % IIH-potilaista kärsii munasarjojen monirakkulatautioireyhtymästä, jolle on ominaista sukupuolihormonien säätelyhäiriö. Lopuksi mineralokortikoideja, kuten 11β-hydroksisteroididehydrogenaasia, on tutkittu IIH:n patogeneesissä niiden potentiaalisen roolin jälkeen Na/K ATPaasin säätelyssä suonipunoksen tasolla.

Yhdessä nämä tutkimukset näyttävät tuovan esiin monenlaisia ​​prosesseja, joissa IIH:hen liittyviä biomarkkereita alkaa ilmaantua, mutta joita ymmärretään edelleen huonosti. Prospektiivisten tutkimusten puute ja useimpiin tähän mennessä tehtyihin tutkimuksiin sisältyneiden potilaiden pieni määrä estää päätelmien tekemisen näiden tekijöiden roolista IIH:n etiologiassa.

Asetatsolamidilla ja/tai stentauksella käsitellyn IIH:n paraneminen näyttää kuitenkin korreloivan ICP:n alenemisen kanssa, mutta tämän vähenemisen yhteys perifeerisen, keskusveren ja/tai aivo-selkäydinnesteen metabolisiin muutoksiin on selvitettävä. Spesifisten tulehduksellisten, immunologisten ja hormonaalisten biomarkkerien tunnistaminen IIH-potilailla ja niiden vaihtelu suhteessa ICP-vaihteluihin pitäisi auttaa ymmärtämään paremmin sen etiologiaa. Taudin vakavuuteen liittyvien biomarkkerien pitäisi mahdollistaa pidemmällä aikavälillä vaihtoehtoisten hoitojen ehdottaminen.

Endovaskulaaristen tekniikoiden edistyminen on mahdollistanut ICP:n mittaamisen intraaivojen laskimojärjestelmän tasolla ja biologisten näytteiden ottamisen keskustasolla (aivojensisäisellä) kliiniseen vaikeuteen liittyvien biomarkkerien tunnistamiseksi ja niiden vaihtelun funktiona tutkimiseksi. i) kallonsisäisen paineen normalisoituminen stentointi- tai Diamox-hoidon jälkeen, ii) muutokset oftalmologisissa oireissa ja päänsäryissä.

Tähän mennessä on olemassa hyvin vähän potentiaalisia kohortteja, jotka analysoivat IIH-potilaiden biologiaa. Tämä tutkimus auttaa etsimään patologian vakavuuden biomarkkereita, ja sillä on kaksi tavoitetta: 1) edistää IIH:n patofysiologian ymmärtämistä, joka on toistaiseksi suurelta osin tuntematon; 2) kehittää uusia lääkehoitoja, jotka kohdistuvat kohonneen ICP:n mekanismeihin.