Biomarkører i ætiologien af ​​idiopatisk intrakraniel hypertension (BEHIND)

Idiopatisk intrakraniel hypertension (IIH) er en tilstand karakteriseret ved øget intrakranielt tryk (ICP) af ukendt årsag, papilleødem med risiko for permanent synsnedsættelse og svær hovedpine, der dybt forringer livskvaliteten, ofte bliver irreversibel på trods af opløsning af IIH og forsvinden af papilleødem.

IIH diagnosticeres ved hjælp af de modificerede Dandy-kriterier, baseret på øget ICP (>25 cm H2O ved lumbalpunktur (LP) udført i lateral decubitus), papilleødem, normal cerebrospinalvæske (CSF) og hjernebilleddannelse, der udelukker alle andre årsager til intrakraniel forhøjet blodtryk.

IIH tiltrækker stigende interesse blandt klinikere, efterhånden som dets forekomst og prævalens stiger. IIH dominerer hos kvinder i den fødedygtige alder med øget kropsmasseindeks (BMI). I Det Forenede Kongerige er dens forekomst fordoblet på 14 år og er steget fra 3,5 pr. 100.000 til 7,69 pr. 100.000 i den kvindelige befolkning mellem 2002 og 2016 (+ 108 %)

Til dato forbliver den nøjagtige patofysiologi af IIH ukendt. IIH anses for at være en kompleks neurometabolisk og neuroendokrin lidelse begunstiget af kvindeligt køn og fedme. Hypoteserede mekanismer omfatter inflammatoriske, autoimmune og hormonelle abnormiteter, især af androgener.

Hos størstedelen af ​​patienterne (80 % af tilfældene) er IIH forbundet med obstruktion af cerebral venøs drænage med bilateral stenose af den tværgående sinus. Denne stenose kan være den primære underliggende årsag i den såkaldte "venogene" form af IIH. Ligeledes kan der i fravær af en stenose forekomme obstruktion, når ellers normale venøse bihuler komprimeres af den øgede ICP, den såkaldte "ikke-venogene" form af IIH.

Den terapeutiske behandling af IIH har et tredobbelt mål: i) at behandle den eller de underliggende årsager; ii) for at beskytte synet og iii) for at reducere virkningen af ​​hovedpine. Desværre er nuværende behandlinger (vægttab, lægemiddelbehandling med acetazolamid eller Diamox og/eller anti-migrænebehandling) ikke særlig effektive. Det er blevet argumenteret for at favorisere behandlinger rettet direkte mod årsagen til den øgede ICP og derfor på dens ætiologi. En lovende innovativ behandling af venogen IIH omfatter stenting af den tværgående sinusstenose. Det har været forbundet med papilleødem og ICP-reduktionsrater på op til 80 %.

Men venøs stenose er sandsynligvis ikke den eneste underliggende mekanisme for øget ICP. Følgelig kræver rollen af ​​metaboliske, hormonelle og inflammatoriske mekanismer yderligere undersøgelse. Det har vist sig, at serumniveauer af tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α) var signifikant højere hos patienter med IIH sammenlignet med raske kontroller. Serum-TNF-a-niveauet var en signifikant prædiktor for sværhedsgraden af ​​synsfeltsygdom. Interessant nok, ved at evaluere adipokin- og cytokinniveauer for at identificere mulige serummarkører for inflammation i patofysiologien af ​​IIH, blev det observeret, at interleukin (IL)-1β-niveauer var signifikant højere i IIH-gruppen sammenlignet med kontrolgruppen, hvorimod IL-8 og TNF-a-niveauer var signifikant lavere. Selvom sidstnævnte synes i modsætning til tidligere fund, kan tilstedeværelsen af ​​tilbagevendende tilbagefald - kendt for at forbedre kroniske inflammatoriske beskyttelsesmekanismer og dermed øgede TNF-α-niveauer, forklare denne forskel. Serumniveauer synes således at være ændret (IL-1β, IL-8 og TNF-α) og kan være forbundet med patogenesen af ​​IIH. Cytokiner kan være værdifulde som prognostiske markører i IIH til at forudsige muligt tilbagefald.

I betragtning af den etablerede sammenhæng mellem øget perivaskulær ekspression af vandkanalen aquaporin-4 (AQP4), degeneration af pericytter, kapillære basalmembraner og blod-hjernebarriere (BBB) ​​dysfunktion hos patienter med IIH, blev BBB-funktionen undersøgt ved at bestemme prævalensen ekstravasation af endogene proteiner såsom fibrinogen. Tegn på BBB-dysfunktion, målt ved overfladearealet af ekstravaseret fibrinogen/fibrin, var signifikant mere udtalt hos IIH-patienter end hos referencepersoner og viste BBB-dysfunktion. Den øgede grad af BBB-dysfunktion var forbundet med øget perivaskulær AQP4-immunreaktivitet. AQP4 ser ud til at spille en stor rolle i at "skylle" hjerneparenkym gennem interstitiel væske og dermed også påvirke inflammationsgenererende stoffer, herunder fibrinogen-ekstravasation.

I betragtning af IHH-patienters fedme, blev involveringen af ​​leptin, et hormon forbundet med følelsen af ​​sult, også undersøgt og fundet forhøjet. Dets reguleringsmekanisme af Na/K ATPase i plexus choroideus og CSF-sekretion er blevet postuleret. Det er også vigtigt at påpege, at mellem 40%-50% af kvinder med IIH lider af polycystisk ovariesyndrom, som er karakteriseret ved dysregulering af kønshormoner. Endelig er mineralokortikoider, såsom 11β-hydroxysteroiddehydrogenase, blevet undersøgt i patogenesen af ​​IIH efter deres potentielle rolle i reguleringen af ​​Na/K ATPase på niveauet af choroideus plexus.

Tilsammen synes disse undersøgelser at fremhæve en bred vifte af processer, for hvilke biomarkører forbundet med IIH begynder at dukke op, men som stadig er dårligt forstået. Manglen på prospektive undersøgelser og det lille antal patienter, der er inkluderet i de fleste af de hidtil udførte undersøgelser, hindrer konklusioner om disse faktorers rolle i ætiologien af ​​IIH.

Ikke desto mindre ser forbedring af IIH behandlet med acetazolamid og/eller stenting ud til at korrelere med en reduktion i ICP, men sammenhængen mellem denne reduktion med metaboliske ændringer i perifert, centralt blod og/eller CSF skal afklares. Identifikationen af ​​specifikke inflammatoriske, immunologiske og hormonelle biomarkører hos patienter med IIH og deres variation i forhold til ICP-variation bør give en bedre forståelse af dets ætiologi. Biomarkører relateret til sygdommens sværhedsgrad bør på længere sigt gøre det muligt at foreslå alternative behandlinger.

Fremskridt inden for endovaskulær teknik har gjort det muligt at måle ICP på niveau med det intracerebrale venesystem og at tage biologiske prøver på det centrale (intracerebrale) niveau for at identificere biomarkører forbundet med klinisk sværhedsgrad og at studere deres variation som en funktion af i) normalisering af intrakranielt tryk efter behandling med stenting eller Diamox, ii) ændringer i oftalmologiske symptomer og hovedpine.

Til dato er der meget få potentielle kohorter, der analyserer biologien af ​​patienter med IIH. Denne undersøgelse vil hjælpe i søgningen efter biomarkører for patologiens sværhedsgrad med et dobbelt formål: 1) at stimulere forståelsen af ​​patofysiologien af ​​IIH, som til dato stort set er ukendt; 2) at udvikle nye lægemiddelbehandlinger rettet mod mekanismerne for øget ICP.