Biomarkerek az idiopátiás intrakraniális hipertónia etiológiájában (BEHIND)

Az idiopátiás intracranialis hypertonia (IIH) olyan állapot, amelyet ismeretlen okból megnövekedett koponyaűri nyomás (ICP), tartós látásromlás kockázatával járó papillaödéma és súlyos fejfájás jellemez, amely jelentősen rontja az életminőséget, és gyakran visszafordíthatatlanná válik a IIH megszűnése és eltűnése ellenére. a papillóma.

Az IIH-t a módosított Dandy-kritériumok alapján diagnosztizálják, megnövekedett ICP-n (>25 H2O cm a lateralis decubitusban végzett lumbálpunkción (LP)), papillaödémán, normál cerebrospinális folyadékon (CSF) és agyi képalkotáson, amely kizárja az intracranialis minden egyéb okát. magas vérnyomás.

Az IIH egyre nagyobb érdeklődést vált ki a klinikusok körében, mivel előfordulása és prevalenciája növekszik. Az IIH dominál a megnövekedett testtömegindexű (BMI) fogamzóképes korú nőknél. Az Egyesült Királyságban előfordulása 14 év alatt megduplázódott, 2002 és 2016 között 3,5/100 000-ről 7,69/100 000 nőre (+ 108%)

A mai napig az IIH pontos patofiziológiája ismeretlen. Az IIH-t összetett neurometabolikus és neuroendokrin rendellenességnek tekintik, amelyet a női nem és az elhízás kedvel. A feltételezett mechanizmusok közé tartoznak a gyulladásos, autoimmun és hormonális rendellenességek, különösen az androgének.

A betegek többségében (az esetek 80%-ában) az IIH az agyi vénás drenázs elzáródásával, a sinus transzverzális kétoldali szűkületével társul. Ez a szűkület lehet a fő kiváltó ok az IIH úgynevezett „venogén” formájában. Ugyanígy szűkület hiányában elzáródás léphet fel, amikor az egyébként normális vénás sinusokat a megnövekedett ICP összenyomja, ez az úgynevezett "nem venogén" IIH formája.

Az IIH terápiás kezelésének három célja van: i) a kiváltó ok(ok) kezelése; ii) a látás védelmére, és iii) a fejfájás hatásának csökkentésére. Sajnos a jelenlegi kezelések (fogyás, acetazolamid vagy Diamox gyógyszeres terápia és/vagy migrén elleni kezelés) nem túl hatékonyak. Azzal érveltek, hogy előnyben részesítik azokat a kezeléseket, amelyek közvetlenül a megnövekedett ICP okát, és így etiológiáját célozzák. A venogén IIH ígéretes innovatív kezelése magában foglalja a sinus keresztirányú szűkületének stentelését. A papillaödéma és az ICP akár 80%-os csökkenésének aránya is összefüggésbe hozható.

A vénás szűkület azonban valószínűleg nem az egyetlen mögöttes mechanizmusa a megnövekedett ICP-nek. Ennek megfelelően a metabolikus, hormonális és gyulladásos mechanizmusok szerepe további vizsgálatokat igényel. Azt találták, hogy a tumor nekrózis faktor-alfa (TNF-α) szérumszintje szignifikánsan magasabb volt az IIH-ban szenvedő betegeknél, mint az egészséges kontrolloknál. A szérum TNF-α szintje jelentős előrejelzője volt a látótér betegség súlyosságának. Érdekes módon az adipokin- és citokinszintek értékelése során a gyulladás lehetséges szérummarkereinek azonosítása céljából az IIH patofiziológiájában azt figyelték meg, hogy az interleukin (IL)-1β szintje szignifikánsan magasabb volt az IIH-csoportban a kontrollcsoporthoz képest, míg az IL-8, ill. A TNF-α szintje szignifikánsan alacsonyabb volt. Bár ez utóbbi ellentétesnek tűnik a korábbi eredményekkel, a visszatérő relapszusok jelenléte, amelyekről ismert, hogy fokozzák a krónikus gyulladásos védőmechanizmusokat, és ezáltal megnövekedett TNF-α szintet, magyarázatot adhat erre a különbségre. A szérumszintek ezért úgy tűnik, hogy megváltoztak (IL-1β, IL-8 és TNF-α), és összefüggésbe hozható az IIH patogenezisével. A citokinek értékesek lehetnek az IIH prognosztikai markereiként a lehetséges visszaesés előrejelzésére.

Tekintettel a vízcsatorna akvaporin-4 (AQP4) fokozott perivaszkuláris expressziója, a periciták, a kapilláris alapmembránok degenerációja és a vér-agy gát (BBB) ​​diszfunkciója közötti megállapított összefüggésre IIH-ban szenvedő betegeknél, a BBB funkciót a prevalencia meghatározásával vizsgáltuk. endogén fehérjék, például fibrinogén extravazációja. A BBB diszfunkció jelei, az extravazált fibrinogén/fibrin felületével mérve, szignifikánsan kifejezettebbek voltak az IIH-betegeknél, mint a referencia alanyoknál, és BBB diszfunkciót mutattak. A megnövekedett fokú BBB diszfunkció a fokozott perivaszkuláris AQP4 immunreaktivitással járt. Úgy tűnik, hogy az AQP4 fontos szerepet játszik az agyi parenchyma intersticiális folyadékon keresztüli "öblítésében", így hatással van a gyulladást generáló anyagokra is, beleértve a fibrinogén extravazációt.

Tekintettel az IHH-s betegek elhízására, a leptin, az éhségérzethez kapcsolódó hormon szerepét is vizsgálták, és azt tapasztalták, hogy ez megemelkedett. Feltételezték a Na/K ATPáz szabályozási mechanizmusát a plexus érhártyában és a CSF szekrécióját. Azt is fontos kiemelni, hogy az IIH-ban szenvedő nők 40-50%-a policisztás petefészek szindrómában szenved, amelyet a nemi hormonok szabályozási zavara jellemez. Végül a mineralokortikoidokat, például a 11β-hidroxiszteroid-dehidrogenázt tanulmányozták az IIH patogenezisében, miután potenciális szerepet játszanak a Na/K ATPáz szabályozásában a choroid plexus szintjén.

Összességében úgy tűnik, hogy ezek a tanulmányok olyan folyamatok széles körét emelik ki, amelyekben az IIH-hoz kapcsolódó biomarkerek kezdenek megjelenni, de amelyek még mindig kevéssé ismertek. A prospektív vizsgálatok hiánya és a legtöbb eddig elvégzett vizsgálatban szereplő betegek kis száma megnehezíti ezen tényezők IIH etiológiájában betöltött szerepére vonatkozó következtetések levonását.

Mindazonáltal úgy tűnik, hogy az acetazolamiddal és/vagy stenttel kezelt IIH javulása összefüggésben áll az ICP csökkenésével, de ennek a csökkenésnek a perifériás, centrális vérben és/vagy CSF-ben bekövetkező metabolikus változásaival való kapcsolatát tisztázni kell. A specifikus gyulladásos, immunológiai és hormonális biomarkerek azonosítása IIH-ban szenvedő betegekben, valamint ezek variációja az ICP-variációhoz viszonyítva jobb megértést tesz lehetővé annak etiológiájáról. A betegség súlyosságához kapcsolódó biomarkereknek hosszabb távon lehetővé kell tenniük alternatív kezelések javaslatát.

Az endovaszkuláris technikák fejlődése lehetővé tette az ICP mérését az intracerebrális vénás rendszer szintjén, valamint a központi (intracerebrális) szintű biológiai minták vételét a klinikai súlyossághoz kapcsolódó biomarkerek azonosítása, valamint ezek változásának függvényében történő vizsgálata érdekében. i) a koponyaűri nyomás normalizálódása stentelés vagy Diamox kezelés után, ii) a szemészeti tünetek változása és fejfájás.

A mai napig nagyon kevés olyan leendő kohorsz van, amely az IIH-ban szenvedő betegek biológiáját elemzi. Ez a tanulmány segít a patológia súlyosságának biomarkereinek felkutatásában, kettős céllal: 1) elősegíteni az IIH patofiziológiájának megértését, amely a mai napig nagyrészt ismeretlen; 2) új gyógyszeres kezelések kidolgozása, amelyek a megnövekedett ICP mechanizmusait célozzák.